脳室周囲異所症の精神神経疾患
脳室周囲（または独立葉下）異所症は、脳室帯から大脳皮質へのニューロンのクラスターが移動できない場合に起こる皮質発生の奇形である。 その結果、側脳室に隣接した灰白質の異所性結節が生じる。 PHの病因は異質である。 1 常染色体遺伝子にまれな変異を持つ患者や、いくつかの微小欠失症候群の患者でも、PHは報告されている。2 男性では早期死亡が多いので、X連鎖のPHでは女性が圧倒的に多い。 X連鎖性PHの最も一般的な症状は、焦点性発作障害であるが、失読症、軽度知的障害（ID）、脳 卒中など、他の様々な神経学的症状も報告されている3-5 読字障害の高い頻度に加え、神経心理テストではPH患者の処理速度と実行機能の障害も確認されている3。
患者#1
この22歳の女性は、知的障害（ID）、自閉症スペクトラム障害（ASD）、気分障害のサイクルが早いことを特徴とした。 3歳以前は発語がなく，学校では計算と読字に問題があったため特別支援学級に通っていた。 9歳のときに欠神発作が疑われた。 脳MRI検査で両側性PHが検出された（図1）。 PHは両側脳室の体部と前角にほぼ一様に存在し、後角と側角にも結節が見られた。 思春期には、気分変動、不安、衝動性、過敏性、対立行動など、重大な行動問題が始まった。 彼女は軽度のID（IQ 61）およびASDと診断された。 また、複数の住居を転々とし、しばしば職員に不適切なほど強い愛着を抱いていた。 彼女は、社会的相互作用に苦しみ、社会的な手がかりを理解することが苦手であった。 月経前後に行動が悪化し、妄想、急性気分変調、睡眠障害、悪夢、自傷行為、暴力などを経験するようになった。 いくつかの鎮静剤、抗精神病薬、抗てんかん薬が試されたが、耐容されなかった。 21歳のとき、患者は精神科に数ヶ月入院した後、専門の老人ホームに移った。 FLNA遺伝子の塩基配列を決定したところ，新規のミスセンス変異c.331C>Gが見つかり，蛋白の保存残基の置換が予想された（p.Leu111Val）。 親子鑑定では，母親が同じ変異のモザイクであることが判明した
スキャンは両側の脳室周囲異所性（PH；白い矢印）を示している。 患者1と2では、脳室周囲異所性はほぼ一続きのものであった。 患者3および4では、複数の離散的な結節があった。
患者番号2
この15歳の少女は不安障害とASDを呈していた。 初期の言語と運動発達は正常であった。 幼児期から重度の便秘があった。 直腸吸引生検は正常であった。 初等教育期には登校拒否が多く，いくつかの恐怖症を発症していた。 11歳になると不安が悪化し，食事中や睡眠中に窒息することを恐れるようになった。 患者は感情の伝達が困難で、日常生活の変化を嫌った。 12歳のとき，ASDと軽度の失読症と診断されたが，学力は平均以上であった。 14歳までにパニック発作と複雑部分発作を起こすようになった。 脳波検査ではてんかん活動は認められなかったが，左半球に鋭敏な波形を認めた。 MRIによる脳検査では、両側の広範囲なPHが検出された（図1 ）。 PHはほぼ連続し、両側脳室の前角、後角、側頭角に及んでいた。 彼女の不安と衝動性は、中等教育の終わりごろに悪化した。 同級生との交際は困難であった。 両親に対しては，動揺しやすく，時に身体的に攻撃的であった。 不安は月経前後に悪化した。 自殺願望があり，イライラすると体をかきむしったり，壁に頭を打ち付けたりした。 患者はfluoxetine，levetiracetam，低用量のピコスルファートナトリウムで治療された． FLNAの塩基配列決定により，以前から認められていたc.7612-3delCTの2塩基対欠失が確認され，タンパク質のフレームシフトと早期切断が予測された（p.Leu2537Aspfs*16）
患者番号3
この39歳の女性は知的障害（ID）と急性精神病発作を呈していた． 母方の大叔母にてんかんの患者がいた。 患者は幼児期にDuane症候群と診断された。 5歳で全般性強直間代性発作（GTCS）を発症するまで、発達は正常であった。 その後、集中力に問題が生じ、軽度のIDの診断を受けたが、学校では主流派にとどまった。 17歳のとき、右腕の焦点性運動発作を経験した。 脳MRI検査で、脳室が目立つ両側のPHの多発性結節を発見した（図1 ）。 PH結節は主に両側脳室本体に認められ、右後角にも結節が見られた。 成人後、患者は両親と同居していたが、最小限の指導で自活していた。 片頭痛を訴え，些細なことで不安になり，空間認識能力に乏しかった。 37歳のとき、彼女は突然、内向的になり、注意散漫になり、非常に興奮するようになった。 落ち着きがなく、方向感覚を失い、着替えや身の回りの整理に手助けを必要とし、あちこちに連れて行く必要があった。 患者の話し方は静かで、支離滅裂になり、空想にふけるようになった。 彼女は、声が聞こえると訴えた。 この患者は、当初、空間や時間における自分の方向性についての質問に答えることができないほど注意散漫であった。 脳波は正常であり，MRIによる脳スキャンも異常はなかった． FLNAの塩基配列と投与量解析はともに正常であった。 患者はリスペリドンで治療され、症状は徐々に改善した。 348＞＜1961＞患者番号4＜2555＞＜6014＞この22歳の女性は，知的障害（ID）とうつ病を呈していた。 この患者には双極性障害の弟がいた。 妊娠23週4日で出生し，新生児集中治療室で4カ月間過ごした。 幼少期は軽度の知的障害，失読症，失行症，軽度の右半身麻痺と診断された。 学校には通っていたが、注意力、運動能力、読解力に問題があった。 13歳のとき、偏頭痛、気分の落ち込み、自尊心の低下を経験するようになった。 15歳のとき、鎮痛剤の過剰摂取により、うつ病と診断された。 その後、さらに数回の過剰摂取を繰り返した。 16歳のとき、患者は焦点性発作と疑われる無反応のエピソードを経験しはじめた。 また、時折、全般性強直間代性発作（GTCS）が見られた。 18歳の時の脳MRI検査で両側性PHが発見された（図1 ）。 両側脳室本体に複数のPHの結節が見られた。 24時間脳波検査では、脳機能障害を示唆する左半球の遅滞のエピソードが認められたが、てんかんの活動は認められなかった。 ラモトリギン，プレガバリン，ベンラファキシンが投与された． 22歳になっても気分の落ち込み、気分変動、睡眠障害が続いた。 その後，不合理な思考，パラノイア，幻視・幻聴などの軽度の精神病症状が出現した． 348>
考察
精神神経疾患は、PHの合併症としてあまり認識されていない。 PH患者のこれまでの臨床報告は、一般に、発作、失読症、知的障害など、他の神経学的な結果に焦点を合わせてきた。 これとは対照的に、我々は、行動学的および精神医学的な問題が、一部のPH患者の生活に深刻な影響を与えることを強調した。 文献を検索したところ、PHと様々な精神医学的問題を持つ患者が合計20人おり、そのほとんどが単一症例として報告されている（表1）。 診断名には、精神病、1、6、10-14うつ病、7、15、16不安症、8、17行動障害、18-21注意欠陥多動性障害（ADHD）、22自閉症が含まれていた。 精神症状の発症年齢は、小児期から中年期後半までであり、多くの患者は青年期または成人期早期に発症している。 我々の4名の患者を含めて、やや女性優位であった(9M:15F)。 PHの範囲は、単発の結節から両側連続の沈着まで様々であった。 少なくとも11人の患者は、脳室拡大、小脳異常、分裂脳裂、皮質異形成を含む追加のMRI異常があった。 MRIに重大な追加的異常がある患者は，知的障害が大きい傾向があった
| 報告（参考） | 性別 | 発症年齢 | 精神症状 | 知能 | PH | 遺伝学 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| (6) | M | (20) | Schizophrenia | No | U,1 | – | – | ||||||||
| (6) | F | Normal | No | U.S.A.・・・・・・・・,1 | – | – | |||||||||
| (11) | F | か? 正常 | なし | B,M | – | ||||||||||
| (10) | F | IQ.IQ.F | BM | 小脳梁瘤瘤瘤 | – | B | 小脳梁瘤瘤 | Yes | Bilateral frontal schizencephaly; ASP | – | |||||
| (7) | F | 53 | 大欝病 | Normal | Abnormal EEG | 皮質下の小異所性結節。 後方多発性硬化症 | 核型正常 | ||||||||
| (20) | M | “Bizarre” behavior | Normal | U,2 | 心室拡大 | – | |||||||||
| (22) | M | ADHD | Normal | No | a | – | |||||||||
| (22) | M | Normal | No | a- | – | ||||||||||
| (14) | F | Schizophrenia | ? | ? | ? | – | – | ||||||||
| (19) | M | 精神運動遅滞 | U.S,1 | 小脳縦隔低形成。 ACC; FCD。 schizencephaly | – | ||||||||||
| (15) | F | Major depression | reading problem | Yes | – | FLNA normal | |||||||||
| (18) | M | 重度ID | あり | B,M | びまん性大脳・小脳萎縮症。 | 核型正常 | |||||||||
| (12) | M | 21 | 精神障害エピソード暴力 | ? mild ID | Yes | B,M | – | ||||||||
| (1) | F | IQ: 69 | No | B,C | – | FLNA突然変異 | |||||||||
| (17) | F | Anxiety, depression | ? | Anterior, depression | ? 正常 | 脳波異常 | U,1 | – | – | ||||||
| (8) | F | Normal | B,C | – | |||||||||||
| (13) | M | 18 | Borderline | Yes | PM: 多数の顕微鏡的異所結節（前額）。 | 22q11.2 deletion | |||||||||
| (21) | F | 8 | Severe DD | No | U | – | |||||||||
| (9) | M | Autism | ? | U,2 | PM: Subependymal nodular and flocculonodular dysplasiaです。 | – | |||||||||
| (16) | F | 23 | Normal | – | – | ||||||||||
| この報告 | F | 不安、ASD、行動の問題 | IQ: 61 | ? Yes | B,near-C | – | |||||||||
| This report | F | 11 | Anxiety, ASD, behavior problems | Normal | Yes | Aszt, ASD, behavior problem | Anxiety, ASD, behavior problem | Anxiety, ASD, behavior problem | F | F | FAszt, ASD Normal Normal | Yes | B,near-C | – | FLNA変異 |
| この報告 | F | 37 | 急性精神病 | 軽度ID | Yes | Prominent ventricles | FLNA normal | ||||||||
| This report | F | 13 | Depression.Depression, psychotic features | Mild ID | Yes | B,M | – |
PH.D.
B,M-
–
ACC：Agnesis of the corpus callosum；ADHD：注意欠陥多動性障害；ASD：自閉症スペクトラム障害；ASP： absent septum pellucidum；DD：detailal delay；EEG：脳波；FCD： frontal cortical dysplasia；ID：知的障害；NOS： not otherwise specified；PM： postmortem；?: unknown/uncertain.
a この2名のうち1名には片側の結節が1つ認められ、もう1名の所見は未報告。
これらの症例報告にもかかわらず、PHと精神または行動障害を関連づける確固とした疫学的証拠は不足している。 同様に、ADHDの子供85人と健常者95人のMRI脳スキャンを調査した研究では、2人の患者にPHが見られたが、対照群には見られなかったと報告している22。 報告された患者の多くは、精神疾患の危険因子であるID（10/24）とてんかんの既往（15/24、脳波異常のある患者を含む） を持っていた24,25。このため、PHが原因となるのか、あるいは精神疾患はIDやてんかんの非特異的な合併症なのかの立証が困難である。 少なくとも、以前に報告された患者の一人は、発作と行動問題の悪化の間に明確な時間的関係があった18
PHに加えて、他の形態の神経細胞異所性も精神神経疾患患者で報告されている。 ある神経病理学的研究では、自閉症患者に皮質下、脳室周囲、海馬、小脳のヘテロト ピアが見られたが、年齢をマッチさせた対照群には見られなかった。 これらの知見は、神経細胞移動に関与する遺伝子と統合失調症、自閉症、失読症などの表現型との関連が明らかになりつつあることを考慮すると、特に興味深いものである33-35。 このことは、死後、前頭葉に複数の顕微鏡的異所性結節を認めた22q11.2欠失症候群とPH患者の例からもわかる13
我々の4人のPH患者のFLNA解析結果は、神経精神疾患はFLNA遺伝子に変異がある人に特異的ではないと示唆するものであった。 この報告にあるFLNA変異を持つ2人の患者の特徴が似ていることに驚かされた。 すなわち、不安、気分の低下、社会的相互作用の障害、暴発、自傷行為、月経前後の症状の増悪などである。 これらの共通点は偶然かもしれないが、PH の FLNA 変異保有者が特にこれらの問題を抱えやすいという興味深い可能性を提起している。 しかし、我々の4例は、臨床記録のレビューに基づいてレトロスペクティブに報告されたものである。 このため、一貫した、あるいは包括的な精神医学的精神状態の検査を行うことは困難である。 この分野での将来の研究は、前向きなデータ収集と正式な診断基準の使用により、PH患者において特定の精神疾患が一貫して診断されているかどうかを確認することが有益であろう。 1人は両側性、ほぼ連続性のあるPHで、うつ病の既往があり、FLNA検査は陰性であった15、もう1人は古典的な両側性PHで、せん妄のエピソードがあり、スプライスサイト変異が確認された1。 臨床医は、PH患者が行動学的、精神医学的合併症を示す可能性に注意を払う必要がある。 この関係については、特に、 PH患者における精神疾患の有病率や、行動の特徴がPHの根本的な遺伝的原因によってどのように影響されるかなど、まだ不明な点が多い。 将来的には、神経細胞移動性障害患者の分子的病因の系統的評価と構造化された心理学的評価を取り入れた前向き縦断研究が、これらの問題を解明する上で貴重となるであろう。 Fry and Prof. Pilz), Dept. of Child Health (Dr. Gibbon), Welsh Epilepsy Unit (Dr. Hamandi), University Hospital of Wales, Cardiff, UK; Dept. of Psychological Medicine and Neurology, Cardiff University, Cardiff, UK (Prof. Kerr); Clinical Genetics Dept, Royal Devon & Exeter Hospital, Exeter, UK (Dr. Turnpenny); Neuroradiology Dept., Frenchay Hospital, Bristol, UK (Dr. Stoodley); the Dept. of Paediatrics and Child Health, University of Otago, Dunedin, New Zealand (Professor. Robertson).
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