考察

この大規模コホート研究において、アルコール性脂肪肝と診断された患者は、男女ともに肝硬変を発症し早死にするリスクが高いことがわかった。 一方、1型NAFLD9の患者は平均的な健常者と同じ寿命を持ち、末期肝疾患に進行するリスクは小さかったようだ

この研究は登録、臨床、組織学的データに基づくものであった。 LPRは、この患者コホートのように長期転帰をモニターするためのユニークなデータ源であり、ユニークな個人識別番号を用いた記録連結により完全なフォローアップを保証する。

LPRの退院診断は妥当性に差があるかもしれないが概して高い。20-22 医療記録を徹底的に調べ、LPRで得られる診断情報を補足する病理登録の検索によりこの問題をさらに最小化することができた。 アルコール性か非アルコール性かという指標となる診断は、指標となる生検の時点で、LPRと死因登録からデータを要求する前に、カルテのアルコール摂取に関する情報から行われた。 しかし、もし患者が追跡調査期間中のいつでもアルコール関連の診断を受けていたならば、アルコール摂取量に関係なく、アルコール性脂肪症であると特徴づけられた。 6333>

患者の大半はHvidovre病院の取り込み地域から移動しておらず、追跡期間中の医療記録が利用可能であった。 臨床的肝硬変患者の中には、開業医の治療を受けていたためにLPRに登録されなかった患者もいた可能性は否定できない。 しかし、デンマークの医療サービスの構造から、臨床的に重要な肝疾患を持つ患者が入院する可能性は高く、追跡期間が長いことから、その可能性はさらに高い。

死亡は死因登録に誤りなく記録されているが、死因が誤って分類されることがある。 死亡診断書の誤分類は、肝硬変による死亡リスクを過大評価することも過小評価することもある。 過度のアルコール摂取が判明している患者群では、死因として肝硬変を過大評価する傾向がある一方、非アルコール性脂肪肝の患者では慢性肝疾患が疑われにくいことが予想される。 このことは、LPRと死因登録の両方において、この患者群に対する肝硬変の診断の有病率を過小評価することになる。 病院で死亡しなかった4人の患者では、一般開業医が死亡診断書を作成したと思われる。 デンマークでは、病院外で死亡した場合、死亡診断書を書くのは患者の地元の一般開業医である。 そのため、死亡診断書は、患者をよく知る開業医によって、より有効なものとなる。 対象期間中、入院中に死亡した患者のうち、高い割合で剖検が行われた。 6333>

患者は、指標となる肝生検時のアルコール摂取量について医師に与えられた情報に基づいて、非アルコール性脂肪肝とアルコール性脂肪肝に分類された。 前向き研究ではないため，自己申告のアルコール摂取量の妥当性には疑問があり，過少申告である可能性が高い。潜在的にアルコール摂取量が多い患者が非アルコール性群に属すると誤分類される可能性がある。 アルコール依存症の高感度かつ特異的なマーカーがないため、NAFLD患者の非飲酒状態を証明することは不可能である。 我々は、LPRに登録されたすべての退院患者を調べることで、この誤分類を補うことを試みた。 患者が追跡期間中にアルコール関連の診断を受けて退院した場合、この入院がいつ行われたかにかかわらず、アルコール性脂肪肝の患者として分類された。 9人の患者は、肝生検時の診断書のアルコール摂取に関する情報のみに基づいて非アルコール性脂肪肝と分類されたが、追跡期間中にアルコール関連の診断が登録され、その後アルコール性脂肪肝グループに再分類された。 このうち2人が肝硬変を発症した。 そのため、非アルコール性群では肝硬変の有病率が低下し、分類の妥当性が高まったと考えられる。

患者は肝生検の指標後にアルコールを止めているかもしれず、これらの人々は慢性肝疾患発症のリスクが、引き続きアルコールを飲む人々と同じとは限らない。14、15 しかし、研究のデザイン上、この点をさらに分析することはできなかった。 同じ方法が他の追跡調査7,15でも用いられているが、登録からの独自の情報を用いることで、非アルコール性とアルコール性の2群への分類がより有効であると考える。

すべての患者がB型肝炎の検査を受けたわけではなく、C型肝炎検査は指標となる肝生検の時点では利用できなかった。 しかし、これらの患者はいずれもC型肝炎発症の既知の危険因子を持っておらず、臨床的なフォローアップではウイルス性肝炎を示唆していなかった。さらに、すべての患者の肝生検はNAFLDまたはアルコール性脂肪肝と一致し、C型慢性肝炎感染の典型的な所見を示さなかった23,24。 また、デンマークは一般人口における感染性肝炎の有病率が低い地域である（0.08％）25,26。しかし、C型肝炎が存在する可能性があり、追跡調査においてこの潜在的交絡因子をコントロールできなかったことを認識している

Bouchierら27はアルコール性脂肪肝と診断した患者の10年後の生存率が75％であると観察している。 この組織学的診断を受けた患者は、アルコール性肝疾患のスペクトルの中で最も良い生存率であった。 しかし，彼らは診断時の年齢に関係なく，診断時から様々な患者群における生存率を推定した。 我々は、診断時の患者の年齢と入室時間の両方を考慮し、遅延入室で統計解析を実施した。 それにより、年齢分布はバイアスにならなかった。 アルコール性脂肪肝患者の死亡率は、Orholmら28がアルコール性肝疾患の患者において以前に観察したように、1型NAFLD患者および一般集団と比較して、有意に高いことがわかりました。 我々のコホートにおけるNAFLD患者は、16.7年の追跡の結果、109人中1人しか肝硬変を発症しておらず、生存率を生存曲線で比較すると、一般集団と差がないように見えるので、良性の経過であった。 生存推定値を一般集団と統計的に比較したわけではないが、一般集団の生存曲線は男女とも非アルコール性脂肪肝群の信頼区間内にあった（図2）

今回の結果は、NAFLDの予後や慢性肝疾患発症リスクに関するこれまでの報告とは対照的である1，6，9，11，29～33。 この相違はいくつかの説明が可能である。 他の研究では、主にNASHの患者を選択しており、慢性肝疾患の発生率が高いことを説明している。 しかし、本研究の患者コホートは他の研究と同じで、主に肥満の女性であり、NASHの発症と肝硬変の高い有病率という自然史は同じであると予想された。 1型NAFLDの患者さんでは、肥満以外の要因が慢性肝疾患の発症に寄与していると思われます。 純粋な非アルコール性脂肪肝がNASHや慢性肝疾患を発症しやすいのか、それとも脂肪肝がなくてもNASHが主に発症するのか、それが本調査における肝硬変の有病率の明らかな違いを説明できるのではないかと推察されます。 Teliら7も、純粋な非アルコール性脂肪肝の患者の予後は良好であることを見出している。 インスリン抵抗性と高脂血症は、脂肪肝になりやすい他のよく知られた要因であるが、この仮説を実証するようなデータはない。 自然史はまた、これまで知られていなかった遺伝的または栄養的な違いによって影響されている可能性があり、これは特にアメリカでの研究での異なる所見を説明できる。 106人の患者において観察された肝硬変の数は、アルコール性脂肪肝の非肥満患者に関する他の報告と同等であり、それ以上ではないにもかかわらず、肥満はアルコール性脂肪肝の我々のコホートの患者における一因であると考えられる15。 このことは、我々の集団が選ばれた集団であることを意味するが、長期間の追跡調査を伴う大規模コホートにおけるNAFLDの自然史を研究するユニークな機会であったともいえる。 結論として、この長期追跡研究において、1型NAFLD患者では良性の臨床経過で死亡率も高くないのに対して、アルコール性脂肪肝患者では肝硬変の有病率が高いことが明らかになった。 脂肪肝は肝機能障害の最も一般的な原因の一つであるが、非アルコール性患者では慢性肝疾患を発症する人は少ないようであることを臨床医が認識することが重要である。 しかし、診断戦略や慢性肝疾患を発症するリスクのあるサブグループの特定、将来的に特定の治療が必要となる可能性についての今後の判断材料として、大規模な前向き追跡調査によるNAFLDの自然史に関するさらなる情報が必要である＜6333＞。