肝転移におけるCarcinoembryonic Antigenの役割と治療法
要旨
転移は、原発がんが二次的な器質部位に広がる非常に複雑で連続的なプロセスである。 肝臓は大腸癌の転移臓器としてよく知られている。 Carcinoembryonic antigen（CEA）は、ほとんどの消化器癌、乳癌、肺癌の細胞で発現している。 CEAの過剰発現は、大腸癌の主な死因である肝転移と密接に関連しています。 CEA は、癌患者の診断および予後判定マーカーとして広く使用されています。 CEAは、大腸がん細胞からの肝転移の多くのステップに影響を及ぼします。 CEAは循環癌細胞死を抑制する。 また、CEA はクッパー細胞の受容体タンパク質である heterogeneous nuclear RNA binding protein M4 (hnRNP M4) に結合し、クッパー細胞を活性化して種々のサイトカインを分泌させ、肝臓における大腸癌細胞の生存のための微小環境を変化させる。 また、CEAは細胞接着関連分子を活性化する。 CEAと癌の密接な関係から、抗癌剤として多くのCEAを標的としたアプローチの探求がなされています。 CEAの肝転移における詳細な機能・機構を理解することは、大腸癌に対する抗癌剤のアプローチに大きな可能性をもたらすと思われる。 本稿では、肝転移におけるCEAの役割とCEAを標的とした抗がん剤治療法について概説する。 はじめに
大腸がん（CRC）は、世界のほとんどの先進国で健康上の問題となっている。 世界的には、がん関連の死亡原因の第3位である。 世界がん研究基金インターナショナル（http://www.wcrf.org）によると、2012年に新たに診断されたCRCの症例は約140万件にのぼります。 CRCは、肺がん（13％）、乳がん（12％）に続き、がん全体の10％近くが診断され、男性では3番目、女性では2番目に多いがんとなっています。 CRCの診断率が最も高いのは韓国（100万人あたり45人）、次いでスロバキア（100万人あたり42.7人）、ハンガリー（100万人あたり42.3人）です。 症例の約54％はより先進的な国で発生しています。 CRCの発症率が最も高いのはオセアニアとヨーロッパで、最も低いのはアフリカとアジアであることが報告されています。 CRCの発生率と診断率は、食生活の変化、肥満と喫煙の増加により、徐々に増加している。 CRC関連死亡の主な原因は肝転移であり、癌の進行度によって20〜70％の患者に発生する 。
Carcinoembryonic antigen（CEA、別名CEACAM5またはCD66e）は、消化管および膵臓の内胚葉由来上皮の悪性腫瘍で発見されました。 50年近く前に発見されて以来、CEAはヒトの癌の大部分で過剰発現していることが明らかにされている 。 CEA は免疫グロブリンに類似した構造的特徴を持ち、多くのグリコシル化修飾部位を持っている 。 CRC と CEA の発現には密接な関係があることから、CEA は腫瘍マーカーとして使用されるようになりました。 血清中の CEA 濃度の測定は、CRC の診断に臨床的に有用であり、信頼性が高い。 CEA 値の上昇は、CRC 患者の状態の予後指標となる。 CRC では、主な転移部位は肝臓である。 CEA の過剰発現は肝転移と関連している。 CEA はまた、CRC に関連する肝転移の複数のステップを支援します。 特に、CEAのNドメインとA1ドメインの間に存在する5つのアミノ酸（Pro-Glu-Leu-Pro-Lys、PELPK）は肝転移に重要です。
CEAは主に3つのステップで肝転移に影響を与えます。 第一段階として、CEAは血中を循環する大腸癌細胞を死滅から保護する。 細胞は組織から剥離すると、アノイキスを介した細胞死が誘導される。 しかし、CEAはアノイキスを阻害することにより、血中の細胞死を防ぐことができる。 第二段階として、CEAはクッパー細胞の受容体タンパク質であるheterogeneous nuclear RNA binding protein M4 (hnRNP M4)に結合する。 クッパー細胞は肝臓を保護するマクロファージです。 CEAがhnRNP M4に結合した後、クッパー細胞は肝臓の微小環境をCRC細胞に有利なように変化させ、転移の可能性が高くなる。 第三段階として、CEAは転移に必要な細胞接着分子をアップレギュレートします。
CRC細胞の肝転移におけるCEAの重要な役割は、多くの実験データや臨床データで証明されていますが、CEAによる肝転移の詳しいメカニズムはまだ分かっていません。 CEAと肝転移の密接な関係から、CEAの機能を阻害する様々な治療アプローチが試みられている。 本総説では、CEAを介した肝転移ステップの制御に関する現在の知見とCEAを標的としたがん治療アプローチについて紹介する。 CEA
CEA は免疫グロブリン（Ig）スーパーファミリーに属するタンパク質であり、CEAは肝転移に関与することが知られている。 ヒトCEA遺伝子ファミリーは29の遺伝子/偽遺伝子を含み、そのうち18が発現している 。 CEA遺伝子ファミリーのいくつかの遺伝子は、マウス、ラット、イヌなど他の哺乳類でも発現している。 CEA遺伝子ファミリーは、配列の類似性と機能から、CEA関連細胞接着分子（CEACAM）グループ、妊娠特異的糖タンパク質（PSG）グループ、偽遺伝子グループの3つに分類される。 このグループには12個のタンパク質（CEACAM1, 3-8, 16, 18-21）が含まれている（図1）。 そのN-末端ドメインはIgの抗原認識ドメインと類似している。 CEACAMグループの他のドメインは、C2型Igドメインに類似している。 CEACAMグループの細胞外ドメインは、同種および異種の細胞接着分子あるいは受容体として機能する。 CEACAMグループのメンバーは、多様な機能を持つ他の膜分子と二量体あるいはオリゴマーとして働く可能性がある。 CEACAM1、CEA（CEACAM5）およびCEACAM6は、癌の進行に関する研究がなされている。 CEAやCEACAM6と異なり、CEACAM1は膜貫通ドメインを持ち、alternative splicing variantsが存在する。 CEACAM1 long (CEACAM1-L) と short (CEACAM1-S) アイソフォームの発現比率は腫瘍形成と関連している。
肝転移はCEAと最も密接に関連している。 正常細胞におけるCEAタンパクの分子量は72kDaである。 しかし、がん細胞や患者では分子量約180〜200kDaのCEAが検出される。これは、がん細胞における多数の糖鎖修飾部位と糖鎖修飾パターンの違いを反映している。 グリコシル化以外の修飾部位は報告されていない。 CEAはglycophosphatidylinositol-(GPI-)結合の膜アンカータンパク質であり、細胞外マトリックスに面した細胞表面に露出している。 CEAの膜アンカー領域は、phospholipase Cやphospholipase Dによって切断され、切断された生成物は可溶性で血管内を循環している。 7046>
CEA は細胞間相互作用、細胞接着、免疫反応、アノイキス耐性、肝転移の促進などに機能的に関連している。 CEAの過剰発現は、消化器系、呼吸器系、泌尿器系、乳がんなど多くの種類のがんと関連しています。 CEAは正常組織の頂膜に存在するが、CRCでは過剰発現し、大腸がん患者では細胞膜の表面全体を占める。
CEA は、外科的切除後の腫瘍再発のモニタリングや予後に最も広く用いられている腫瘍マーカーの1つである。 CEAのわずかな上昇は、臨床症状発現の1年前まで、CRCの治癒的手術後の再発を予測することができる 。 新しいイメージングとターゲティング技術の進歩により、他の腫瘍マーカーが明らかになってきた。 しかし、CEAは依然としてCRCのバイオマーカーとして最も信頼性が高く、感度の高いものである。 血清中の CEA の発現量は、大腸癌の病期分類や今後の治療方針を決定する上で重要な因子である . 血清中の CEA タンパク質および mRNA 発現レベルは、膵臓癌および CRC 患者の再発の早期マーカーとして有用である。 血清 CEA は 50-60% 上昇することがあります。 CEACAM1、CEACAM6、NCA-90は、乳癌、肺癌、大腸癌の腫瘍再発を予測するためにも予後的に使用される。
CRC関連で過剰発現したCEAは血管を循環して肝臓に移行する。 そこで、肝転移の複数のステップに影響を及ぼすと考えられる。 CEAは循環するCRC細胞からのアノイキスによる細胞死から保護する。 また、CEAは肺転移にも影響を及ぼす可能性がある。 本総説では、肝組織におけるCRC細胞の生存と大腸癌の肝転移におけるCEAの役割に焦点を当てる。
3 CEAと肝転移
転移は、悪性細胞が元の腫瘍器官部位から遠隔器官部位に広がる多段階のプロセスである． 転移のカスケードには、非常に複雑な細胞生物学的事象が関与している。 転移するためには、がん細胞は近隣の環境からの厳しい刺激に耐え、一連のステップを経なければならない。 これらのステップには、周囲の細胞外マトリックス（ECM）および間質細胞層への癌細胞の局所浸潤、血管内への侵入、血管内での生存と循環、遠隔器官部位での停止、遠隔組織の実質への溢出、外来微小環境内での初期生存、および転移部位での増殖の再始動が含まれ、巨視的かつ臨床的に検出できる腫瘍性増殖を発生させる …
理論的には、原発性がんに由来する循環がん細胞は、さまざまな二次的組織や臓器に播種され生存することができます。 しかし、転移が報告されているのは限られた標的臓器のサブセットのみである． 宿主の微小環境は、癌細胞が外来組織で生存するための重要な要因の一つであり、主要な決定因子であると考えられる。 特定の臓器から発生したがん細胞は、優先的に転移する標的を持つ可能性がある。 CRCの転移の主な臓器は肝臓と肺であり、乳癌による転移の主な臓器は骨、肺、肝臓および脳である。 CRCの転移の80％近くは肝臓に向けられる。 CRCが骨に転移することはほとんどありません。 転移の過程で、がん細胞は二次臓器での生存に有利なように微小環境を変化させる能力を獲得する。 隣接する間質細胞やがん細胞によってリクルートされたマクロファージが産生する炎症反応は、がん細胞が異種組織で生存し、その後転移するための最も重要な要因である . 7046>
ヒト大腸がん細胞において、CEA産生と肝転移能の直接的な関係が証明されています。 弱転移性癌細胞を注入する前にCEAをマウスに注入すると、注入した細胞の肝転移が増加する可能性がある 。 転移能の低い大腸癌細胞株は、CEA cDNAをトランスフェクションすると高転移能になる . 逆に、CEAの発現を抑制すると、CRC細胞の肝転移能を低下させることができる . CEAは、NドメインとA1ドメインのヒンジ領域の間の108-112位にPro-Glu-Leu-Pro-Lys (PELPK) というアミノ酸ブロックを有しています。 PELPKペンタペプチドアミノ酸配列は、クッパー細胞に対するCEAの結合モチーフであり、転移の開始や循環CRC細胞からの肝転移の間葉系-上皮系転移（MET）に関連している 。
CEAの肝転移への影響としては、循環腫瘍細胞の血管内での生存、クッパー細胞膜タンパク質であるhnRNP M4との結合によるクッパー細胞の活性化、肝微小環境の変化、循環CRC細胞の肝臓での接着・生存などが挙げられる
3.1． CEAによる循環腫瘍細胞の生存
循環血液関連細胞を除くほとんどの細胞は、組織の近くに留まっている。 そのため、隣接する細胞とECMとの間で効率的なコミュニケーションが行われ、成長と生存に不可欠なシグナルが供給される。 細胞がECMから剥離すると、正常な細胞-マトリックス相互作用と細胞極性が失われる。 このような細胞は、固定化依存性の細胞が周囲の環境やECMから剥離することによって誘導されるアポトーシスのプロセスであるアノイキスを受ける可能性がある 。 7046>
Anoikis-mediated cell death is associated with loss of integrin-mediated cell adhesion signaling.遠隔二次臓器への転移は、腫瘍細胞がanoikisによる細胞死を克服して血管内で生存することを必要とする。 剥離した細胞は、腫瘍壊死因子（TNF-）関連アポトーシス誘導リガンド（TRAIL）、TRAIL-R2リガンド、大腸がん細胞株におけるアノイキスのキータンパク質である死受容体5（DR5）を産生することができる。 細胞表面のCEAは、DR5と直接結合することにより、CRC患者のがん細胞をアノイキスから守り、循環腫瘍細胞の細胞死シグナルをブロックすることができる。 CEAのPELPKペンタペプチドもDR5との結合に重要であり、DR5を介した下流の細胞死シグナル伝達を阻害する。
細胞表面のCEAはトランスフォーミング成長因子-β（TGF-β）タイプI受容体（TBRI）とも直接相互作用することができる。 この相互作用は、下流のTGF-βシグナル経路を変化させ、腫瘍細胞の増殖を増加させる 。 CEAとDR5の相互作用とは異なり、CEAとTBRIの相互作用にPELPK配列が関与しているかどうかは不明である。
CEACAM6 も多くの種類の細胞株をアポトーシスやアノイキスから保護する． CEACAM1は乳癌や大腸癌の細胞株でアポトーシスと関連している。 CEAとCEACAM6は抗アポトーシス機能タンパク質であるが、CEACAM1はアポトーシスに関与している。 これらの逆機能の分子的性質は不明である
3.2. クッパー細胞のhnRNP M4へのCEAの結合による循環腫瘍細胞の肝臓への停留とCEAによるクッパー細胞の肝転移活性化
転移カスケードにおいて、循環腫瘍細胞は遠隔臓器に停留する。 まず、組織で単球が分化してできたマクロファージに出会う。 単球とマクロファージはともに貪食性を持っている。 マクロファージの主な役割は、細胞の残骸や病原体を呑み込んで消化する貪食作用である。 そして、最終的には、実質的な組織を刺激や損傷から保護する。 また、マクロファージはリンパ球や他の免疫細胞を刺激し、病原体に反応させる。 クッパー細胞は、門脈を通じて肝類洞に存在する肝マクロファージです。 クッパー細胞は、洞窟の内腔に面し、門脈循環に直接接している。 この細胞は、化学物質や死細胞、損傷細胞を除去し、細菌を排除し、腫瘍細胞の浸潤から肝臓を保護する。 CRC細胞から分泌される循環CEAのレベルが上昇すると、クッパー細胞の機能が活性化され、CRC細胞の肝転移に重要なステップとなる。
クッパー細胞はhnRNP M4タンパク質を発現している。 このタンパク質はCEAの受容体であり、ユビキタスに発現している。 通常、核に局在する。 クッパー細胞、肺胞マクロファージなどの終末分化マクロファージ、ヒトCRC細胞株HT29などの一部の癌細胞は、細胞表面にhnRNP M4を発現しています。 何がhnRNP M4を細胞表面に向かわせているのかは不明である。 クッパー細胞は2種類のhnRNP M4のスプライシングバリアントを発現している。 どちらもCEAに結合する。 hnRNP の主な役割は、mRNA のプロセシング、alternative splicing、microRNA の生合成、核から細胞質への mRNA 輸送を制御することである . 一方、hnRNP M4 は、クッパー細胞や肺胞マクロファージにおいて、CEA の受容体として独自の機能を有しています。 CEA の PELPK ペプチド配列は hnRNP M4 の結合に重要である . 7046>
クッパー細胞は血中のCEAを除去することができる。 注目すべきは、CRC細胞からの肝転移や肺転移は、CEAとの結合とhnRNP M4を介したCEAの細胞内への取り込みから始まるということである。 PELPK変異型CEAを産生する患者は、血清CEA濃度が非常に高い。 さらに、この変異型CEAは実験動物において循環からのクリアランスレートが低いことから、PELPKがCEAとhnRNP M4の結合およびKupffer細胞における細胞への取り込みに重要であることが示唆されている
Kupffer細胞はCEAとの相互作用により活性化される。 活性化された細胞はサイトカインの過剰発現を誘導し、循環している大腸腫瘍細胞が肝臓で生存できるように微小環境を変化させる。 活性化されたクッパー細胞は、一連のサイトカイン、ケモカイン、タンパク質、代謝産物を産生する。 これらには、インターロイキン（IL-）1-α、IL-1-β、IL-6、IL-10、インターフェロン-γ（IFN-γ）、TGF-βα、TNF-α、血小板活性化因子（PAF）、単球走化性タンパク質-1（MCP-1）、マクロファージ炎症タンパク質（MIP-1）、が含まれる。 マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP-）1、MMP-7、MMP-13、スーパーオキシド、過酸化水素、一酸化窒素などの酸素・窒素種、脂質代謝物のプロスタグランジンD2およびE2。 インターロイキンおよびTNF-αは、クッパー細胞の活性化にとって特に重要なサイトカインである。 肝類洞内の局所的な微小環境におけるこれらの産生は、様々な生物学的効果をもたらす。
細胞接着は、循環腫瘍細胞が遠くの二次臓器で停止し生存するために重要である。 CEAの結合により活性化されたクッパー細胞は、IL-1-βやTNF-αを産生し、CRC細胞の内皮細胞への接着を増加させることができる。 ヒトKupffer細胞からのサイトカインの生成は、内皮細胞におけるICAM-1、VCAM-1、E-selectinなどの細胞接着分子の過剰発現につながり、CEA産生結腸癌細胞、Kupffer細胞、内皮細胞を培養した多細胞共培養システムで検出される。
循環腫瘍細胞が肝臓で停止すると、一酸化窒素 (NO) と活性酸素 (ROS) の産生が増加して腫瘍細胞を除去できるようになる。 NOと活性酸素はマクロファージが介在する免疫に重要な役割を担っている． また、細胞の生存、浸潤、血管新生など、がんに関連した細胞機能に影響を与える。 NOのレベルを制御することは、癌の進行を制御するための臨床的に重要な手段である。 NOと活性酸素は肝臓に悪影響を及ぼし、免疫反応を介したCRC細胞の死滅をもたらす。 CEAで活性化されたクッパー細胞は、誘導性一酸化窒素合成酵素のアップレギュレーションとNOおよび活性酸素の産生を抑制することにより、腫瘍細胞の生存に重要な抗炎症サイトカインであるIL-10を放出することができます . 活性化したクッパー細胞から分泌されるIL-6は、肝細胞増殖因子（HGF）を介して転移を促進することができる . CRC患者の血清中ではCEAとIL-6の発現量に相関があることが報告されている。
CRCの肝転移は一連のステップを経る必要がある。 CEAを発現している循環CRC細胞は、血液中でアノイキを阻害することができる。 CEAを発現する循環CRC細胞は血中ではoikisを阻害し，肝内ではKupffer細胞に遭遇し，肝微小環境を変化させ，腫瘍の樹立に有利な状態にすることができる。 CEAがどのように肝転移の複数のステップに影響を与えるのか、例えばCEAとクッパー細胞との相互作用がどのようにシグナル伝達を誘導し、細胞を活性化するのかについては、まだ不明です
3.3. CEAによる細胞接着関連タンパク質の活性化
細胞間の接着は、隣接する細胞や組織構造とのコミュニケーションに重要である。 CEAはGPI結合型膜アンカータンパク質として存在し、上皮細胞膜をつなぐ細胞間接着分子として、また細胞のクラスタリングに機能している。 また、GPI結合型CEAは、逆平行型相互自己相互作用により細胞間接着に影響を与える。 CEAはCEA同士、CEAとCEACAM1、CEACAM6との異種親和性相互作用により細胞接着分子として機能する。 ホモフィリックおよびヘテロフィリックな相互作用には、Nドメインと可変Igドメインおよび相手方のCEAのA3B3ドメインとの相互作用が必要である 。 この現象はCEAのユニークな特徴である 。 A3B3ドメインの機能は完全には解明されていないが、A3B3ドメインには28個のアスパラギン結合した高グリコシル化部位が存在している 。
細胞表面のCEAはインテグリン信号経路の活性化により、組織構造を破壊し、分化やアノイキを阻害する。 細胞膜では、GPI結合したCEAとα5β1インテグリンが共局在している。 α5β1 integrinはECMの主要な受容体である。 α5β1 integrin は ECM の主要な受容体であり、CEA と共焦点化することにより、フィブロネクチンへの結合が増加し、PI3K や AKT の活性を調節して下流のシグナルを活性化する。 CEAのNドメイン欠損変異体は自己結合やクラスタリングができないが、Nドメイン欠損変異体のCEAは細胞表面のα5β1インテグリンと共局在化することができる . 7046>
糖鎖修飾は、タンパク質の翻訳後修飾の中で最も頻度の高い修飾の一つである。 糖化タンパク質は腫瘍細胞において重要な役割を担っている。 糖転移酵素の過剰発現は腫瘍の特徴であり、腫瘍マーカーとして使用することができる。 糖鎖修飾 CEA は、大腸癌において正常組織と比較して高発現している。 腫瘍特異的な糖鎖修飾 CEA は、樹状細胞特異的細胞間接着分子-3-grabbing nonintegrin (DC-SIGN) と相互作用することができる。 この相互作用は、CRC細胞のCEAに高濃度で存在するルイス（x）およびルイス（y）とDC-SIGNの結合を介するものである。 腫瘍のCEAとDC-SIGNの相互作用は、樹状細胞の腫瘍特異的な免疫反応を抑制し、腫瘍を進行させる可能性がある。 肝転移においてCEAが影響する生物学的事象を図2にまとめた。
4.CEA-Targeted Therapeutic Approaches
CEA の過剰発現が CRC 進行および肝転移と強く関連しているという発見以来、抗癌治療アプローチとして CEA を標的とすることが試みられている。 CEAを標的とした多様なツールが開発され、臨床的に検討されており、ワクチン、樹状細胞、抗体などがある。 リコンビナントCEAを発現するワクシニアウイルスを免疫することで、CEA遺伝子を導入した腫瘍の成長を抑制することができる。 ワクチンは、腫瘍特異的抗原または腫瘍関連抗原に対する免疫反応を誘導するように設計されており、いずれかの抗原を発現する癌の進行を抑制することを目的としている。 CEAを発現するワクチンとして、CEAを発現するウイルスやDNAベクターが開発され、CEAを発現する癌細胞に対する免疫反応を誘導しています。 また、樹状細胞にCEAペプチドやmRNAを搭載し、CEA特異的なT細胞応答を誘導する樹状細胞ベースのワクチンも開発されています。 組換えウイルスやDNAベースのワクチンや樹状細胞ベースのワクチンは、CEAに対する強い免疫反応を示し、一部のがん患者において腫瘍進行の遅延や生存期間の延長をもたらしました . しかし、その研究では、おそらく腫瘍の微小環境が免疫反応を抑制するため、ほとんどの症例でワクチン接種による腫瘍の除去ができなかった。 したがって、がんワクチンの効果を最適化するために、免疫抑制効果を妨げることができる薬物との共治療が必要である。 多様な標的特異的抗体が医薬品として開発されてきました。 特にがんやリウマチに対するものは、すでに市販され、普及しているものが多い。 CEA特異的抗体は、動物モデルにおいて、がんの進行や転移を効率的に抑制することができる 。 CEA特異的抗体単独での治療は、臨床試験において最小限の効果しか示さない。これはおそらく、腫瘍への浸透性が低いことと、高親和性抗体が遊離の循環CEAと速やかにクリアランスされるためである . 抗癌効果を高めるために、CEA抗体は放射性同位元素、免疫毒素、サイトカイン、細胞障害性酵素などの様々な分子と結合してきた。 最近開発されたコンビナトリアルレジメンでは、CEAとT細胞の二重特異性抗体、あるいは二重特異性抗体と抗PD-1抗体や抗PD-L1抗体などの免疫チェックポイント分子に対する抗体との結合が利用されている。 7046>
ツールベースのCEA標的抗がん剤による多様なアプローチにもかかわらず、腫瘍標的および腫瘍抑制効果はまだ限定的である。 ほとんどの効果的なCEA標的ツールは、CEAに対する免疫反応の誘導に基づいている。 一方、CEAを直接標的とする薬剤はほとんど開発されていない。 肝転移に対する新しい治療法は、抗転移性のCEA特異的RNAアプタマーを同定することによって開発された 。 アプタマーとは、タンパク質、化学物質、イオン、細胞などの特定の分子標的に結合することができる一本鎖のDNAまたはRNA核酸のことである。 SELEX（Systematic Evolution of Ligands by Exponential Enrichment）と呼ばれる試験管内選択法により同定することができる。 アプタマーは、抗体と比較して、サイズが小さい、高い親和性と特異性、腫瘍組織への浸透性、効率的な化学合成とコンジュゲーション、低い免疫原性など、治療上の利点がある . また、アプタマーは、腫瘍への迅速な取り込み、迅速な血液クリアランス、腫瘍の長期保持など、がん治療やイメージングにおいても有利な特性を有している . CEA特異的アプタマーは、肝転移やアノイキス耐性に重要な役割を持つ前述のPELPKペンタペプチドアミノ酸に特異的に結合することができる。 重要なことは、アプタマーがマウスモデルにおける大腸がん細胞の肝転移性腫瘍の体積を効率的に減少させることができることである 。 CEAアプタマーとPELPKペプチド配列との結合により、CEAとhnRNP M4やDR5との結合能を阻害し、肝転移を阻止するとともに、癌細胞にアノイキス感受性を付与することができることを明らかにした。 また、アプタマーがCEAタンパク質やCEAを発現する細胞表面と特異的に結合することで、細胞の標的化・捕捉、診断、分子イメージングツールとして有用であることが示唆された。 CEAの発現量増加による循環癌細胞のアノイキス耐性は、薬剤耐性を誘発する可能性がある。 そのため、CEAを標的とするアプタマーを単独で、あるいはアプタマーと薬剤の混合物やアプタマー-薬剤コンジュゲートなどの化学療法剤と組み合わせて使用することは、転移に対して有益な方法となる可能性があります。 結論
転移は、がんを治す上で大きなハードルである。 原発性がんとは対照的に、転移を介した二次がんの広がりは根絶することが困難である。 しかも、容易に再発する。 がん細胞におけるCEAの発現と転移の相関が確認されている。 CEAのヒンジ領域のNドメインとA1ドメインの間のPELPK領域は、CRCからの肝転移に重要である。 CEAは、循環するCRC細胞を血管内のアノイキスから保護し、クッパー細胞の機能を調整して肝臓の微小環境を転移しやすい環境に変え、肝臓でのがん細胞の生存を助けています。 CRC患者は、CEAの高い発現レベルを示します。 CEAは、がん患者のがん治療後や手術後の腫瘍マーカーとして使用されます。 循環血中CEA濃度のモニタリングや測定は、患者の予後や診断に有用である。 CEAはがんの進行、転移、薬剤耐性と強い相関があるため、臨床的に意義のあるターゲットであり、様々なツールを用いたCEAターゲットの抗がん剤を開発する試みが行われています。
CEAが循環CRC細胞からどのように肝転移を助けるのかの詳細はまだ不明です。 しかしながら、蓄積された実験データは、転移や腫瘍形成におけるCEAの重要な役割を示しています。 CEAの詳細な機能・メカニズム・制御機構をさらに理解することで，癌に対するより有効な治療法の開発につながることが期待される。
Conflicts of Interest
The authors declare that they have no competing interests.
謝辞
本研究は、科学・ICT・未来企画部による韓国国立研究財団の助成金（2012M3A9B6055200、2015R1A2A1A15054252）により支援された.
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