線維腺腫。 画像診断から治療まで
背景と疫学
線維腺腫は30歳未満の女性に最も多い良性乳腺腫瘍である。 1 乳房腫瘤全体の68％を占め、乳房生検の大部分を占めます2。
線維腺腫は、最も一般的には単一で、無痛性、硬い、移動性の腫瘤として現れるが、最大25％の患者では複数であることもある（図1）2。無症状から強い痛み、美容上の歪みまで、関連症状の範囲は広い
線維腺腫の危険因子は、年齢< 35歳、良性乳疾患の既往および乳房自己検診を含む2。 2
病態生理学および自然史
線維腺腫は、終末管小葉単位の小葉間質から発生する。 それらは上皮および間質成分の増殖であり、おそらくエストロゲンに関連している。 1
線維腺腫はホルモン反応性腫瘤であり、月経に伴いサイズおよび症状が周期的に変化することがある。 そのため、線維腺腫は妊娠中および授乳中に大きくなり、妊娠中および周産期に診断される最も一般的な乳房腫瘍である。3 閉経期にホルモンが停止すると、線維腺腫は一般的に退縮する。
線維腺腫の自然史は患者によって異なり、安定しているもの、成長を示すもの、退縮するものがある。 最も一般的には、線維腺腫は時間の経過とともに細胞性が失われるため、サイズが縮小する。 石灰化は退行性線維腺腫のヒアリン化または壊死した間質内に形成され、古典的には粗い “ポップコーン様 “石灰化として記述される4。 線維腺腫の悪性化はまれで、0.3％未満である2
Classic Imaging Features of Fibroadenoma
Mammogram
線維腺腫はマンモグラフィ上で楕円形、または丸く同じ密度の塊で、周縁があるか不明瞭なことがある。 楕円形の線維腺腫はしばしば小葉を有する。 5 収縮性線維腺腫に石灰化が生じることがあり、一般に閉経後の女性ではマンモグラフィーで検出可能である。 線維腺腫の石灰化は、円形から粗大なジストロフィー型、多形までさまざまな形態をとる（図2B-C）。 石灰化が始まると線維腺腫は疑わしいと思われるため、さらなる画像評価および生検が必要となる。 閉経後の患者において、石灰化が粗く “popcorn-like “である場合、更なる検査なしに乳腺腫瘍の診断が可能である。 しかし、閉経前の女性では、石灰化を伴う腫瘤があっても、癌との鑑別が必要なため、involuting fibroadenomaと片付けてはならない6。 ほとんどの場合、線維腺腫のマンモグラフィーの特徴は非特異的であり、超音波検査でさらに評価し、超音波検査の所見によっては生検を必要とする。
Contrast-enhanced Digital Mammography (CEDM)
CEDMでは線維腺腫は増強する場合としない場合がある。 強調される場合、強調の程度は様々である。 悪性腫瘍は一般的にCEDMで強く増強されるため、増強の有無は生検の根拠となりうる（図3）。
超音波検査
超音波検査では、線維腺腫は一般的に楕円形、平行、外接、均一な低エコーの塊として現れ、エコー性の薄い線維性内部隔壁（図1B、2A）および様々な後面の特徴がある。 後方の特徴は腫瘤の構成に依存し、よりヒアリン化した腫瘤は後方の音響陰影を示し、上皮優位の病変は後方の増強を示す。 隣接する乳房の間質が圧迫されることにより、腫瘤の周囲にエコー源性の縁、または偽カプセルが二次的に認められることがある。 1 画像診断の特徴が古典的でない場合（例：不規則な形状、不明瞭または微小な縁）、生検を考慮すべきである（図4）。
MRI
超音波検査での後方特性と同様に、MRIでの線維腺腫の外観も腫瘤のヒアルロン化により異なる。 ヒアリン化または硬化した線維腺腫は、T2低輝度として現れる。 一方、細胞性線維腺腫または粘液性線維腺腫はT2で高輝度、T1強調で低輝度である（図5A-B）。 線維腺腫はさまざまな増強パターンを示す。 粘液性線維腺腫は急速な均質な造影増強を示すが、硬化性線維腺腫はほとんど増強しない。 典型的な線維腺腫はタイプ1の増強動態をとる：急速な初期相と持続的な遅延相である（図5C）。 しかしながら、線維腺腫は最大で症例の3分の1において悪性腫瘍を示唆する動的な造影パターンを示すことがある7。 線維腺腫を示唆するものの、これらの隔壁は非特異的であり、他の画像特性および臨床因子を考慮する必要がある。
鑑別検討および非定型画像表示
線維腺腫の変種は、その管理が典型線維腺腫とはわずかに異なるため、検討することは重要である。 若年性線維腺腫は、主に思春期に見られる変種である。 患者の年齢、より大きなサイズ、および特徴的な急速な成長を別にすれば（図6）、これらの腫瘤は画像診断では典型的な線維腺腫と区別できない。 病理検査では、若年性線維腺腫の間質の過細胞性の増大により鑑別される1。典型的な線維腺腫とは対照的に、急速な成長と大きなサイズを考慮して、これらは通常切除で治療される。 これらは画像上、線維腺腫と完全に区別できないが、複合線維腺腫を示唆する超音波検査の特徴には、内部の不均一性、嚢胞、および点状のエコー源性病巣が含まれる。 これらの特徴の存在は、ルーチンの経過観察に代えて生検を行う動機となりうるため、これらの特徴を認識することが重要である。 生検の結果、複合線維腺腫は、嚢胞、硬化性腺腫、上皮性石灰化、または乳頭状アポクリン変化を示すことがある1。 Dupontらは、浸潤性乳癌の相対リスクは、典型的な線維腺腫の患者の2.17倍に対し、複雑な線維腺腫の女性では3.10倍であることを示した8。 しかし、Nassarらによる最近の研究では、複雑な線維腺腫は確立された組織学的特徴を超えて乳癌のリスクを増加させることはなく、関連する組織学的所見に基づいて管理されるべきであるとした9
もう一つの重要な鑑別は、線維腺腫と乳房の別の線維上皮病変であるフィローズ腫瘍の間の鑑別である。 線維腺腫とは対照的に、フィロデス腫瘍はまれではあるが、局所進行性または明らかな悪性の可能性があり、外科的に管理されるべきである10。 線維腺腫とフィロデス腫瘍は多くの共通した画像所見を有し、すべての乳房画像診断で鑑別することは困難である（図7A）。 超音波検査で病変内の裂け目や嚢胞が認められる場合、フィロデス腫瘍を好むと考えられる（図7B）11 が、これらの特徴が鑑別に確実に有用であるとは考えられていない。 これらの病変のMRI鑑別に関する研究では、不均質な内部構造と非強調性の隔壁に有意差はなく、フィロデス腫瘍は生検で証明された線維腺腫よりもこれらの特徴を示すことが多い。7 これらの微妙な違いにもかかわらず、最終的にこの研究では、フィロデス腫瘍と線維腺腫は乳房MRIで正確に鑑別できないことが判明した。 診断は類似の臨床症状によりさらに複雑になる；しかしながら、フィロデス腫瘍は線維腺腫と比較して晩年に診断される傾向があり、発症時年齢の中央値は42～45歳である。12,13
フィロデス腫瘍に加えて、線維腺腫の画像特徴も管状腺腫および乳腺腫などの他の線維上皮性病変に重複している。 尿細管腺腫はまれであり、主に若い女性にみられる。 尿細管腺腫は患者の年齢に関連してさまざまな外観を呈することがある。 若年者では、線維腺腫に類似した非石灰化、外接、固形の腫瘤として現れる（図8）。 高齢の患者では、コア生検を必要とする微小石灰化を伴う疑わしい不規則な腫瘤として現れることがあるが、これは一般的ではない14
乳腺腫は、妊娠および授乳の生理的変化により生じると考えられる妊娠中によく診断される固形乳腺腫である。 この腫瘤を、妊娠による生理的状態の結果として組織学的変化を受けた線維腺腫、管状腺腫、または小葉過形成の変種とみなす者もいる（図9）3。超音波検査では、線維腺腫と区別できない楕円形の、周囲に広がる、均質で低エコー～等エコーの腫瘤として現れる。 乳腺腫は、乳汁分泌による高エコー領域および乳汁成分による後方増強があり、これらは超音波診断上有用な徴候となる1,3。 まれに、乳腺腫は不規則な輪郭と後方超音波影像を伴って超音波検査で疑わしいと思われることがある。3 乳腺腫は組織採取を必要とするか、画像診断で非典型的であれば組織採取が好まれる綿密な監視が必要となる；しかしながら、コア生検後に乳汁瘻のリスクがわずかながら存在する。 BRCA関連乳癌の超音波の特徴は，線維腺腫のような良性腫瘤に似ていることがある。 BRCA関連乳癌は、円形で周囲に広がる低エコーの均一な腫瘤として現れ、透過性が増加する（図10A-B）15。患者の個人および家族歴、検査を受けていればBRCAの状態を知ることは、マンモグラフィー、超音波、MRI上の腫瘤の管理を決める上で極めて重要である。 平均的なリスクの患者では古典的な線維腺腫に見えるかもしれないが、BRCA陽性やその他の高リスクの患者では乳癌であるかもしれない（図10C-F）。 したがって、高リスク患者の良性または良性と思われる腫瘤に対しては、生涯乳癌発症リスクが高いため、定期的な画像フォローアップよりも生検を行うことがより望ましい。
MRI は、その感度から BRCA 陽性集団における主要スクリーニング手段の一つだが、良性と悪性の区別を確実に行うことはできない。 例えば、線維腺腫は、最大で3分の1の症例で悪性腫瘍を示唆する動的造影パターンを示すことがある7。さらに、一般的にT2高強度である粘液癌は、しばしばおそらく良性病変に似ることがある7。 高悪性度癌は、細胞増殖速度が速いため、形態学的に悪性の棘状腫瘤の出現に寄与する反応性の実質的変化のための時間を最小限にできるため、一般的に良性の特徴である縁取りが周縁化されている場合がある。
Breast-specific gamma imaging (BSGI) とその前身のscintimammographyも主に高リスク女性において補助的スクリーニング手段として使用されている他の方法である。 リスクが高く乳房が緻密な女性の乳がん検診でマンモグラフィと併用すると、BSGIは感度と陽性適中率を有意に向上させる。 BSGIは、Tc-99m sestamibiを使用して、悪性乳房組織と正常乳房組織の生理学的な差異を識別する16）。 しかし、線維腺腫は診断上の難問をもたらすことがある。 一般にBSGIでは “cold “であるが（図12）、線維腺腫や他の良性乳房疾患は、MRIやCEDMなどの他の機能モダリティと同様に、バックグラウンドに対して放射性トレーサー取り込みが増加し、 “hot” と表示されることがある（図13）。 実際、線維腺腫、線維嚢胞性疾患および炎症性病変は、Tc-99mセスタミビ取り込みの偽陽性の原因としてよく知られている。 このような場合、BSGIにおける二相画像は、癌細胞によるTc-99mセスタミビ取り込みが良性病変と比較して遅延画像で持続する可能性があるという仮定に基づいて、良性病変と悪性病変の識別に役立つと考えられる17。 17
線維腺腫の治療オプション
線維腺腫の古典的特徴が存在する場合、コア生検なしで2年間6ヶ月ごと（または6、12、24ヶ月ごと）に画像診断で病変を追跡することが可能である。 定期的な画像監視が線維腺腫の可能性が高い場合の安全な管理方法であることを示す証拠が増えてきている。 Gordonらによって実施された長期追跡に関する研究は、線維腺腫は50歳未満の患者では1ヵ月当たり最大16％、50歳未満の患者では1ヵ月当たり最大13％の体積成長率で安全に追跡できると報告した18。この研究では、すべての年齢におけるサイズの許容できる平均変化は6ヵ月間の3次元すべてにおける20％の増加と同等であると決定した18。
線維腺腫の可能性が高い場合に生検を行うかどうかは、診療および患者ごとに決定される。 生検を決定する際には、患者の個人歴、家族歴、年齢を腫瘤の画像的特徴と併せて考慮する。 古典的な特徴以外の画像的特徴がある場合、または臨床症状から悪性腫瘍やフィロデス腫瘍の懸念がある場合（急速に成長する、閉経後に新たに発症するなど）、生検が推奨されます。 コア生検で上皮異常を認めた線維腺腫は、生検で証明された線維腺腫内または隣接する場所に悪性腫瘍が発生することはまれであるが、外科的切除が必要である19。コア生検で上皮異常のない線維腺腫は特に経過観察の必要はなく、無症状の場合はそのまま放置してもよい。 線維腺腫の確定治療を希望する有症状の患者には、外科的切除、切除術や真空吸引コア生検などの低侵襲技術が選択肢となる。 一般に、3cm未満の線維腺腫を有する女性は外科的診察に回される。
外科的切除
外科的切除は線維腺腫の最終治療に最も利用される戦略である。 毎年約50万個の線維腺腫が外科的切除により治療されている。20 手術は症状のある女性にとって最良の選択肢であり、受診を検討すべきである。 巨大線維腺腫（若年性線維腺腫としても知られる）は、乳房の歪み、心理的危害の可能性、および静脈の鬱血、腺の歪み、圧迫壊死および潰瘍化を引き起こす可能性のある急速な拡大などの関連合併症のために外科的切除を必要とする20。 線維腺腫が非悪性腫瘍であることを考慮すると、重要な治療目標は美容であると考えられる。 Cochraneらによる研究では、乳房体積の10％未満を切除した場合に、最良の美容的転帰と最高の患者満足度が得られることが明らかにされている21。 この方法では、腋窩正中線に3つの小さな切開を行い、腫瘍のある部分にトロカールを挿入し、腫瘍へのアクセスを容易にするために胸壁に炭酸ガスを気腹させる。 20 この乳房外アプローチによる内視鏡的切除は、患者集団の若年化と優れた美容的結果を考慮し、線維腺腫などの良性乳房腫瘍に対する最良の選択肢として提唱されている22。 20
Minimally Invasive Techniques
低侵襲手術アプローチに加え、低侵襲のオフィスベースの方法が線維腺腫の治療に使用されてきた。 局所麻酔で行われるオフィスベースの手法は、全身麻酔のリスクがなく、開腹手術と比較して比較的痛みが少ない。 また、経皮的切除術では組織の損失がほとんどないため、美容的な成果の向上も期待できる。 オフィスでの施術は、費用対効果も高い。
真空吸引乳房生検-小型（<2～3cm）の線維腺腫は、真空吸引コア針生検に使用するものと同様の真空吸引装置を用いて、画像誘導下で摘出することができる。 腫瘤が完全に除去されたように見えるまで、針で複数のサンプルを採取する。 完全切除は保証されておらず、特に線維腺腫が>2cmの場合、切除に必要な複数のサンプルのために出血や血腫が生じる可能性がある。 20病変の除去率は、画像技術の質、針の太さ、および病変の初期サイズによって22％～98％の範囲である。 不完全切除やその結果生じる再発のリスクにもかかわらず、患者はこの手術に高い満足度を示し、外科的切除よりもこの方法を好むと報告している2。 米国乳房外科学会（ASBrS）は2008年の声明で、線維腺腫の超音波ガイド下経皮的切除を、最小限の費用、低い罹患率、望ましい美容上の結果を伴う安全かつ効果的で忍容性の高い処置であると推奨している。 凍結融解術は、ASBrSの2008年の声明でも線維腺腫に対する安全で有効な治療法として支持されている。 線維腺腫に対する凍結融解術は、超音波検査による視認性の必要性、コア生検による確定的な組織学的確認、サイズ<4cmなどのASBrS基準を用いて慎重な患者選択が行われる。 医療界ではよく受け入れられている治療法であるが、多くの保険会社が検討段階に分類しているため、クライオアブレーションは広く利用されていない。
クライオアブレーションシステムでは、シールドプローブ内の圧力下で冷却ガスを使用して隣接組織を凍結させる。 実際の気体は、弁を通すと圧力に応じて温度が変化し、環境との熱交換が妨げられる。 この原理はジュール・トムソン効果（スロットリング・プロセス）と呼ばれ、低温焼灼システムの基礎となっている。 温度変化の量と方向は、圧力に対する温度変化の割合を示す気体のジュール・トムソン係数に依存する。
処置では、局所麻酔を行った後、リアルタイムの超音波ガイド下で、9ゲージまたは10ゲージの凍結融解用プローブが乳房腫瘍の中心に挿入されます。 高圧ガスが2室構造のプローブの中央部に送り込まれます。 プローブの先端でガスは膨張室に入り、圧力が低下してガスが冷却される。 冷たいガスは、伝導によって周囲の組織から熱エネルギーを吸収し、組織の温度を下げ、隣接する組織を凍らせて「アイスボール」を作ります（図14）。 組織温度はプローブに隣接して最も低く、-140℃から-160℃に達し、プローブからの距離が長くなるにつれて高くなる。 氷塊の縁に見えるのは0℃の等温線であり、これは組織の致死温度ではない。 致死等温線は見えません。 23 効果的な治療のためには、致死領域は少なくとも5mmの切除マージンをもって標的病変全体をカバーする必要がある。 アイスボール」の直径はガスの流れによって決まり、「アイスボール」の長さは非絶縁プローブの長さによって決まる。 必要であれば、複数のプローブを使用して、致死領域を拡大することができる。 アイスボール」が他の構造物を巻き込まないように注意する必要がある。 乳がんの凍結融解術のある臨床試験では、腫瘤の深さが皮膚と乳頭から>5mmであることが要求された24。しかし、実際には、他の構造からの許容距離を定義する公式の基準はない。 生理食塩水を注入して腫瘤/治療部位と皮膚の間に緩衝材を作るなどの技術は、意図しない損傷を防ぐのに役立ちます。
冷凍アブレーションの手順は、凍結-融解-凍結のサイクルから成り、腫瘍サイズに応じて最大25分かかることがあります。 このサイクルは、直接的な細胞損傷と死、血管損傷と虚血、および間接的な免疫学的メカニズムによって腫瘍細胞を破壊する。25 凍結中、細胞内、細胞外、および血管内の氷が形成される。 細胞内の氷は、細胞壁に孔を形成する。 細胞外の氷は、細胞外の自由水を減少させ、細胞外の浸透圧を上昇させる。
融解の際、細胞外の氷は細胞内の氷より先に融解し、細胞外の自由水を増加させる。 血管内氷による内皮の損傷は、血管透過性を高め、細胞外水の増加と細胞外浸透圧の減少に寄与する。 25 遅延した免疫反応により、損傷した組織が吸収され、線維腺腫と治療領域が触知できなくなるまでには1年かかる。 線維腺腫の凍結融解術を受けた患者には、定期的な経過観察のための画像診断は必要ない。 患者は線維腺腫および治療領域の触知可能性に焦点を当てて臨床的にフォローされる。
線維腺腫に対する凍結融解術の成績は複数の研究で評価されている。 例えば、Littrupらは元のサイズに関係なく、すべての線維腺腫の89％が12ヵ月後に触知不能であることを明らかにした26。2004年のKaufmanらは、すべての線維腺腫の75％が1年後に触知不能で、患者の満足度は92％であったことを明らかにした27。 2005年、Kaufmanらは以前に触知可能であった線維腺腫の84％および2cm以下の線維腺腫の94％が平均2.6年の追跡期間において非触知可能であり、患者満足度が97％であることを示した28。また彼らはその追跡期間において超音波による治療域の容積減少の中央値が99％であることを示した28。 29 Golattaらによる別の研究では、線維腺腫<3cmに対する凍結融解術の結果を評価し、1年後に93%が非触知であり、患者満足度は97%であった。31 これらの研究で報告された有害事象は、局所皮膚変化、硬結、血腫、乳房痛継続など軽度であった。 32
Radiofrequency Ablation (RFA) -RFAは、クライオアブレーションと同様に、標的病巣を中心としたプローブから高周波の交流電流を流す方法である。 電流は、隣接する組織の水分子を加熱し、凝固させる。 さらに、腫瘍の血管は健康な血管と比較して異常であり、凝固作用の影響を受けやすい。 これらの特徴が組み合わさって、異常な組織を優先的に焼灼することになる。 RFAに関するほとんどの文献は、乳がんを中心にしており、多くの人がこれを乳がんに対する最も有望な切除法であり、長期的に良好な結果をもたらすと考えている33。 Tehらは線維腺腫患者2人のRFA治療について報告し、両者とも6ヵ月後のフォローアップで臨床的および技術的に完全な成功を収めた34。線維腺腫治療におけるRFAの役割をより明確にするためのさらなる調査が必要である。 低出力のレーザー光エネルギーがファイバーを介して照射され、周辺組織を加熱する。 腫瘍の壊死は照射時間と組織の温度に依存する。31 組織の温度はMRサーモグラフィーまたは体内温度モニターで追跡可能である。 31 この技術を線維腺腫治療に使用した研究はわずかである。この技術は、実施された少数の研究において、迅速な治療時間と線維腺腫凍結融解術と同等の成功率を誇るが、特に皮膚破壊と痛みなどの合併症がより頻繁に見られた31。 高密度焦点式超音波療法（HIFU）-これは比較的新しい、完全に非侵襲的な切除技術で、圧電変換器によって生成された超音波ビームが、MRIガイダンス（MRgFUS）または超音波ガイダンスの下で標的組織に集束される31、32。 超音波ビームは、高エネルギーの圧力波として組織内を伝播し、標的組織を60～95℃に加熱し、周囲の健康な組織に影響を与えることなくタンパク質の変性と凝固壊死を引き起こす。 Hynynenらは11個の線維腺腫をMRgFUSで治療し、72％の技術的成功を収めたが、これは追跡調査 のMRIで部分的または完全に非強化と定義された35。 有望ではあるが，線維腺腫に対するこの技術の応用に関するさらなる研究が必要である。
結論
線維腺腫は，特に30歳未満の女性でよく見られる乳房腫瘤である。 線維腺腫の画像的特徴は、他の複数の良性および悪性乳房腫瘤と重複している。 そのため、線維腺腫は乳房生検の大きな割合を占めている。 線維腺腫の良性と患者集団を考慮すると、コスメイズは治療時の中心的な関心事である。 開腹手術による切除が依然として最も一般的な治療法である。 しかし、複数の低侵襲技術、特に超音波ガイド下経皮的凍結融解術は、費用対効果、全身麻酔のリスクの欠如、および患者の快適性の向上などの他の利点と同様に、美容上の結果を改善した線維腺腫を効果的に治療するために利用されている。 Can Assoc Radiol J 2012;63(2):135-145. doi:10.1016/j.carj.2010.08.004.
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