細菌感染症を治療するための抗生物質使用の最適化
異なる治療レジメンが感染内の細菌の集団サイズに与える影響を分析するために数値シミュレーションを実行した。 成功率と感染症が根絶するまでの時間を分析した。 治療レジメンは従来のレジメンとGAを用いて導出した解から得た。 提示された結果は、初期耐性菌の集団が全細菌集団の10%で行われたものである。 8455>
従来の治療レジメン
一定量を10日間投与する従来の治療戦略を使用すると、感染をうまく治療するために必要な1日の最小用量は23μg/mlである（図1）。 このレジメンでは，99.8％（95％CI：99.6，99.9）の症例で感染症の根絶が達成された（全シミュレーションでn＝5000）。 1日あたり23μg/mlの抗生物質を投与すると、10日間にわたってシステム内の抗生物質濃度が上昇し、10日目に60μg/mlのピークに達した（Fig. 1b）。
最初の10日間、23μg/mlの日量で投与した抗生物質療法による30日間のモデルの動的特性である。
(a)感受性菌(青)と耐性菌(緑)の集団動態の確率的シミュレーションと決定論的動態(太字)の重ね合わせ。 5000回のシミュレーションを行い，99.8%（95% CI: 99.6, 99.9）の感染根絶の成功率を得た。 (b) 30日間にわたるシステム内の抗生物質の濃度プロファイルのシミュレーション。 MIC線は、それぞれの細菌株の増殖を抑制するのに必要な抗生物質の濃度を示しており、感受性細菌は16μg/ml、耐性細菌は32μg/mlである。 最大抗生物質濃度60μg/mlは10日目に観察される。
図1bから、抗生物質の濃度が耐性株のMIC以上に維持されるまで3日間かかることがわかる。 この最初の3日間で、耐性菌の個体数は増加する（Fig.） 耐性菌のMICを超えると、耐性菌の数は減少し始める。
これまでの研究では、従来の治療レジメンが10日間投与されることを前提としていた。 この仮定を緩和し、より短い期間で感染を根絶する成功率を検討した（表1）。 治療期間が短くなると、感染症根絶の成功率は低下する。
細菌集団を根絶するのにかかった時間も測定された。 この時間は、治療が成功し、細菌集団が完全に根絶された場合にのみ記録された。 治療期間が10日から7日に減少するにつれて、根絶までの時間にわずかな減少が見られる。 しかし、これはレジメンの短縮が成功率の低下につながったためである。 従来の7日間治療では、治療最終日を過ぎても抗生物質が分解され続けるため、8日間を超えて持続する感染症を根絶することはできません。 このような持続的な感染症が根絶されないため、根絶までの時間の中央値は、従来の長い治療レジメンと比較して低くなっている。 治療期間が7日以上になると、成功率も高くなる。 8日から10日にかけての成功率の中央値は3.4％であるが、これを達成するためには18.7％多くの抗生物質が必要となる。 90％以上の成功率を維持するためには，従来の治療法では，8日間で184μg/ml以上の抗生物質を投与することでこの感染症を治療することができる。 8455>
治療レジメンの調整
遺伝的アルゴリズム（GA）を使用して、フィットネス（目的）関数（式）を最小化することによって感染撲滅の成功率を最大化する有効な投与量ベクトルD =（D1, D2, …, D10）を同定しました。 4）。
使用する抗生物質の総量∑iDi を最小化すると、耐性が発生する可能性を減らすために、より少ない抗生物質に環境をさらすことになります。 しかし、より少ない抗生物質の使用は、感染の長さにわたって宿主の総細菌負荷、
（N＝S＋R）を増加させる。増加した細菌負荷は、宿主の健康を損なうだけでなく、突然変異が生じる機会が多くなり、さらなる耐性発生のリスクを増加させる。 抗生物質の総使用量と感染期間中の総細菌量との間にはトレードオフが存在する。 重みw1およびw2により、一方の項を他方よりも最小化することに重点を置くことができる。 トレードオフが存在することを確認するために、
と
(ただし、本研究では後にw1=0の場合を検討する。したがって、目的は治療成功の最大化のみである。)がある。 各項の値の大きさが異なるため、補正係数α1およびα2を用いて0と1の間で項を変換した。
Genetic Algorithm with the Deterministic Model
抗生物質の毒性により、任意の時点でシステム内の合計抗生物質濃度はGA内の最大60μg/mlに制限された。 これは、従来の治療レジメンの最大濃度と一致する（ただし、必要に応じて緩和することができる）。 1日あたりの最大投与量を60、50、40μg/mlと変化させながらGAを実行した。 8455>
GAで得られた投与量ベクトルは、投与量の増加から始まり、治療が進むにつれて先細りになっていきました（表2）。 GAからの結果は、治療期間が4日程度で済むことを示唆している（表2、レジメンD1およびD3）。 しかし，これらの治療レジメンは，成功率が91.2%（95% CI: 91.0, 92.5）および92.3%（95% CI: 91.5, 93.0）と，従来のレジメンである96.4%（95% CI: 95.8, 96.9）より低いことが分かっている。 3種類の最大1日投与量すべてにおいて，より長い期間のレジメン（表2，レジメンD2，D5，D8）は，より短い期間のレジメンよりも感染症の治療効率が高く，成功率はそれぞれ94.3％（95％CI: 93.6, 94.9），94.4%（95% CI: 93.7, 95.0），95％（95% CI: 94.4, 95.6）であった． 決定論的モデルにはノイズがないため、GAは抗生物質の総使用量を最小化するのに非常に効果的である。 表 2 GA と決定論的モデリングによって生成された投与量ベクトルの比較
従来のレジメン（図 1b）の抗生物質の総濃度は、8 日間でゆっくりと増加しました。 GAによるレジメンは、最初の高用量から始まり、漸減する少量投与によって、治療期間の大部分において抗生物質の総濃度を耐性菌のMIC以上に維持します（図2）。 D2、D5、D8の3つのレジメンはいずれも、従来のレジメンよりも短い治療期間で、より少ない抗生物質しか使用していない。 レジメンD2は、従来の8日間投与から5日間投与へと抗生物質の使用量を30％削減し、レジメンD5は、従来のレジメンより23％少ない抗生物質で、8日間投与から6日間投与へと用量ベクトルを生成しています。
レジメンD2、D5およびD8の濃度プロファイルは、GAによって決定論的モデリングで特定した投与量ベクトルから得られる。
(a) 治療レジメンD2が6日間の治療を通して耐性株のMIC以上の抗生物質濃度を維持していること。 抗生物質の最大総濃度は60μg/mlである。 (b）D5も、6日間の処置を通して耐性菌のMICを超える濃度を維持し、4日目に最大総濃度54μg／mlに達する。 (c）D8を通しての抗生物質の濃度は、最初は耐性菌のMICを上回って増加するが、最初の2日間は下降する。 8455>
GAによって特定されたすべてのレジメンは、感染の根絶までの時間の短縮を見る。 8日間の従来型治療における根絶までの期間の中央値は7.13日（95%CI: 7.04, 7.20）であった。 8455>
Genetic Algorithm with the Stochastic Model
撲滅確率を最大化し、より長い治療期間の有効性を探るために、確率モデルを用いてGAを実行した。 確率モデルを用いたGAでは、F（式4）の第2項（細菌量の最小化）を、5000回のうち失敗した回数を最小化する項に置き換えた。
確率モデルからの投与量ベクトルはモデル内のランダム性によりノイズに満ちています。 これにもかかわらず、投与量ベクトルは、決定論的モデルでGAを使用して識別された類似のパターンに収束し始める。 初期投与量が多く、その後、低用量で漸減する期間が長く続くことが観察されます。 確率論的な結果の根絶までの時間の中央値は，決定論的な結果と同等であった． しかし，治療期間が長いほど，より多くの抗生物質を使用することで，確率的レジメンはより高い成功率を示した。 抗生物質の総量が増えるにもかかわらず、これらの投与量ベクターは従来のレジメンより11〜19％少ない抗生物質で、成功率は同等かそれ以上であった。 投与法S2の成功率は98.4%（95% CI: 97.7, 98.5）と最も高く、従来の8日間治療法の96.4%（95% CI: 95.8, 96.9）より上昇した。 GAでは、従来の治療法と同等以上の除菌成功率で、より少ない抗生物質を用いた代替治療レジメンを特定することができました。 また、代替レジメンは従来のレジメンよりも短期間で感染症の治療に成功し、それぞれ4～5日程度、対して7～7.5日程度だった。
使用する抗生物質の総量を減らすことを優先しない場合、現在のレジメンの効果を最大限に高めるためにGAを実施することが可能である。 この場合、184μg/mlの抗生物質をどのように分配すれば、根絶の確率を最大化できるだろうか。 (GAでは，初期投与量を多くし，その後，投与量を漸減させる（表3，レジメンS4）ことが，抗生物質の最適な分布として同定された． このレジメンは、従来の治療法で得られた96.4%（95% CI: 95.8, 96.9）に対し、99.7%（95% CI: 99.5, 99.8）の成功率をもたらした（Table 1）。 このレジメンはまた、従来のレジメンよりも早く感染を根絶し、根絶までの時間の中央値が3.94日（95% CI: 3.89, 3.99）であるのに対し、従来のレジメンは7.13日（95% CI: 7.04, 7.19）でした。
感度分析
感染に対する正確なパラメーター値を得ることが難しいため、パラメーター値の変化が異なる治療レジメンの成功率にもたらす影響も解析されました。 細菌の毒性に関するパラメータ値、複製率（r）、感染率（β）、耐性コスト（a）が検討された。 さらに，抗菌剤の効果に関するパラメータである分解速度（g），感受性菌（micS）と耐性菌（micR）のMIC，抗菌剤の死滅関数の形状（k）についても感度解析を行った． パラメータr、a、g、micRの変化が最も大きく、Figure 3に示されている。 その他の結果は、Supplement Figure S1 に記載されています。 解析は、従来の8日間治療レジメン（表1、レジメンT3）およびGAで生成した治療レジメン（表3、レジメンS2およびS4）に対して行った。
パラメータ（a）a、（b）r、（c）gおよび（d） micRの値を変化させて、レジメンS2（ピンク）、T3（赤）およびS4（青）に対する成功率を示している。 黒の破線は元のパラメータ値。 パラメータ値が有益になるように変更されると、3つの治療レジメンすべてにおいて、感染成功率が低下する。 テーパードレジメンは従来のレジメンよりも良好な結果を示している。 8455>
r、g、micRが減少すると、3つのレジメンの成功率は100％に収束していくことがわかる。 これらの低いパラメータ値では、テーパードレジメンは従来のレジメンに対して何の利点もない。 しかし、r、g、micRが増加するにつれて、3つの治療法とも成功率は減少する。 パラメータ値が増加するにつれて、新しいtapered regimenの利点は従来のレジメンに比べ、著しく増加する。 耐性コストについても同様のパターンがある。 aが増加すると、3つの治療レジメンは等しく効果的で、すべての成功率は100%に収束する。 しかし、aを減少させると、3つの治療法の成功率も減少する。 成功率の低下にもかかわらず，GAから得られた漸減レジメンは，従来のレジメンよりも良好な性能を示した． 耐性コストがない場合、従来のレジメンの成功率は45.7%（95% CI: 44.3, 47.1）と50%を下回ったが、テーパードレジメンは79.3%（95% CI: 78.2, 80.4） および92.4%（95% CI: 91.6, 93.1）と有意に高いままであった。 分析したすべてのパラメータ値において、レジメンS4は一貫して90%以上の成功率を維持している。 一方、同じ量の抗生物質を従来の方法で配布した場合、成功率は50％以下にまで低下することがあります。
従来の漸減型レジメンは、パラメータ値を変更しても良好に機能するが、必ずしも新しいパラメータセットに対する最適な投与量ベクトルとはならない。 漸減効果が選択したパラメータ値の結果であるかどうかを調べるために、GAを用いて、図3に見られるような様々なパラメータ値に対する最適な投与量ベクトルを生成した。 GAを実行するたびに、最適解は最初の高用量とそれに続く漸増量であった。 最適解は、高用量と漸減という定性的な変化はないものの、正確な用量は大幅に変化しています。 表4は、成長率を10%変化させた例である。 ここでは、定性的には同じパターンであるが、正確な投与量にはばらつきがある。
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