神経性食欲不振症-医学的合併症｜摂食障害ジャーナル

神経性食欲不振症-医学的合併症

9月 28, 2021

admin

神経性食欲不振症と過食症は、本来、多くの異なる医学的合併症を伴うものである。この総説は、この点に関して予定されている3部構成の記事のうちの1部です。神経性食欲不振症の制限に伴う医学的合併症にのみ焦点を当てることにする。このシリーズの第二部では、神経性過食症に関連する医学的合併症について、そして、第三部では、神経性食欲不振症と過食症の両方の医学的合併症に対して現在利用できる治療法について述べたいと思います。

神経性無食欲症は、多くの一般的な医学的合併症と関連しています。合併症はほぼすべての主要な臓器系に影響を及ぼし、しばしば低血圧、徐脈、低体温などの生理的障害も含まれる。医学的合併症は神経性食欲不振症の患者における全死亡の半分以上を占める。標準化死亡比によると、神経性食欲不振症における死亡率は一般集団における死亡率の10～12倍であることが示されている。実際、神経性食欲不振症はあらゆる精神疾患の中で最も死亡率が高く、おそらくこれらの医学的合併症が原因である。

一般に、神経性食欲不振症の医学的合併症は体重減少および栄養不良の直接的な結果である。飢餓はタンパク質および脂肪の異化を誘発し、細胞の体積および機能の喪失につながり、心臓、脳、肝臓、腸、腎臓、および筋肉に悪影響を及ぼし、萎縮させる。

表1 神経性無食欲症の合併症

これらの合併症の発生率は、個々の患者によって、また神経性無食欲症の重症度によって異なっていることが報告されています。神経性食欲不振症における医学的合併症の発症の主な危険因子は、体重減少の程度と病気の慢性化である。

Dermatological

As weight loss worsens due to the nutritional deprivation, it is common for the patient with anorexia nervosa have dry skin which can fissure and bleed in especially the fingers and toes …合併症を引き起こす社会人口動態的危険因子は知られていない。また、寒さに弱くなり、指先や鼻、耳が青く変色することもよくあります。これはアクロシアノーシスと呼ばれ、神経性食欲不振症で見られる低体温に反応して血流が中心部にシャントされるためと思われます。顔の側面および背骨に沿った細かいうぶ毛である産毛は、神経性食欲不振症で定期的に認められ、体が熱を保存しようとする試みである可能性があります。骨突出部の褥瘡は、支持する皮下組織の喪失により発生することがあり、創傷治癒の遅延も飢餓の皮膚症状の一部であるため、身体検査の際に確認する必要がある。

胃腸

純粋な食事制限では、理想体重の約15～20%以下の体重減少が起こると、しばしば胃不全麻痺が発症する。胃不全麻痺は、胃の空虚の遅延を指します。腹部膨満感、上腹部痛、早期満腹感が主な症状で、重症化することもある。急性胃拡張は、患者が左上腹部の激しい痛みを訴えるか、著しい嘔吐がある場合、腹部X線検査でスクリーニングする必要があるが、胃排出の遅延の結果、極端に稀にしか起こらない現象である。この診断が見落とされると、胃の巨大な拡張により、胃の壊死、穿孔、死亡に至ることがある。腹部膨満感は、消化管通過の遅延を治療するためにこれらの患者がとる高繊維食によって悪化することがあります。

同様に、神経性食欲不振症の体重減少に伴い、便秘がよくみられる。患者は排便の頻度が少ない、または小さいと訴えることがある。健康な患者の排便パターンは通常、1日2回から週に数回と幅があり、神経性食欲不振症の患者は実際、排便回数がさらに少なくなると予想されることを、最初から患者に安心させることが有用である。これらの患者における便秘は、大腸の反射的機能低下をもたらすカロリー摂取量の激減、または大腸通過の遅れのいずれかによるものである。

便秘の緩和を目的とした介入を十分に試しても便秘症状が続く場合、直立腹部X線は腸の異常膨満を除外するのに効果がある場合がある。これらのX線検査で過剰な便が検出されないことは、これらの患者をケアする臨床医および患者にとって、腸機能が正常であり、もはや継続的な懸念に値しないことを証明するものである。これは、機能性胃腸障害の相互作用が過敏性腸症候群の形で神経性無食欲症患者において著しく普及しているため、特に有用である。

肝臓トランスアミナーゼ（AST & ALT）は、神経性無食欲症に対してしばしば異常を示し、すべての神経性無食欲症の患者のほぼ半数に発生する。体重減少や絶食は、トランスアミナーゼ（AST/ALT）の軽度な上昇（正常値の2～3倍）をもたらすことがある。軽度のトランスアミナーゼ上昇は、ブドウ糖のカロリーが過剰な場合、再栄養の初期に起こることもあり、これはステトーシスと呼ばれる。これらの上昇は通常、1日のカロリー摂取量とブドウ糖のカロリーを一時的に減らせば解消し、正常化する。肝臓の検査が正常化すれば、後日、摂取カロリーを増やせばよい。トランスアミナーゼは、重度の神経性食欲不振症では、再食開始前でも著しく上昇し（正常値の4～30倍）、漿液性多臓器不全の徴候となることがある …。栄養サポートにより、通常は改善されます。再栄養の初期に肝機能検査が上昇した場合、肝超音波検査は飢餓による酵素の上昇と再栄養による上昇を区別するのに役立ちます。飢餓状態では、超音波検査で肝臓の大きさが小さいことが一般的ですが、再栄養肝炎では超音波検査で脂肪肝の肥大を示すことがあります . 飢餓による上昇は、体格指数（BMI）が12/kg/m2以下の患者で起こりやすいとされています。この現象の正確な原因は不明である。神経性食欲不振症で見られる心筋機能障害によるオートファジーや臓器低灌流などが原因として考えられている。

また、神経性食欲不振症の患者で注意すべき消化管合併症として上腸間膜動脈症候群 (SMA) がある。これは、体重減少の直接的な結果として、通常SMAを取り囲んでいる脂肪組織の脂肪パッドが失われた結果、後方の大動脈と脊椎、前方のSMAの間で十二指腸が圧迫されることにより生じる。これにより、2つの血管の間の角度が狭まり、十二指腸が巻き込まれる。 SMA症候群は、食後すぐに上腹部の痛みと、早期の満腹感、吐き気、嘔吐を伴って現れます。腹部CTスキャンまたは上部消化管シリーズが診断的で、十二指腸の第3部分がSMAと大動脈の間を通過する際に突然切断されることを明らかにする。

タンパク質-カロリー栄養不良による咽頭筋の衰えによって起こる嚥下障害のために、液体および固体の両方の経口カロリーの気道への吸引も神経性食欲不振症のより重症の場合に起こるかもしれない。嚥下困難および口から胃への食物ボーラスの非協調的な移動は、誤嚥を引き起こし、誤嚥性肺炎を引き起こすことさえある。言語療法士によるベッドサイドでの嚥下評価および/またはビデオ透視嚥下検査により、診断が確定します。嚥下障害および誤嚥が確認された場合、十分な体重増加が正常な嚥下機能を回復させるまで、食品の硬さの変更または一時的な栄養チューブの挿入が必要となる場合がある。推定される病因は、栄養不良がトリプシンなどのプロテアーゼを活性化し、膵細胞を損傷させることである。再栄養の初期段階におけるその症状は、典型的な膵炎であり、後方に放射する心窩部痛、吐き気および嘔吐を伴い、膵酵素アミラーゼおよびリパーゼの上昇と関連することが特徴である。コルチゾールの分泌率は一般に高く、代謝クリアランス率は低下し、その結果、栄養失調の患者ではコルチゾールの半減期が延長する可能性がある。このコルチゾール値の上昇の臨床的意義は不明であるが、神経性無食欲症における骨密度の低下に関与している可能性がある。

成長ホルモンの変化も神経性無食欲症に見られる。レベルは上昇することが多いが、インスリン様成長因子（IGF-1）のレベルは低下し、成長ホルモン抵抗性を示している。この所見の臨床的意義は明らかではありません。

神経性食欲不振症患者の甲状腺異常は、総サイロキシン（T4）およびトリヨードサイロニン（T3）レベルが低い、真性甲状腺疾患症候群のものに類似している。しかし、重要なのは、甲状腺刺激ホルモン（TSH）が通常、正常範囲にとどまっていることである。 T3のレベルは通常、体重減少の程度に比例して減少します。 T4は生物学的に不活性な逆T3に優先的に変換されるため、総T4レベルは低くなります。上記のような甲状腺機能検査所見を有する低体重の拒食症患者に対しては、不必要かつ潜在的に危険な甲状腺ホルモン補充療法を避けることが重要である。なぜなら、これらの甲状腺機能検査の変化は、栄養リハビリテーションによって正常化するからである。不必要な甲状腺ホルモンのリスクは、すでに重度の骨粗鬆症のリスクを抱えている患者集団において、骨密度に悪影響を及ぼすため、および代謝率を高め体重増加を妨げる効果があるため、特に顕著である

体重減少および過度の運動を伴う食事制限により、肝グリコーゲン貯蔵量の枯渇および肝グルコネージメントの破壊が生じ、糖代謝異常および低血糖が引き起こされる。食欲不振の軽症例では、一般に低血糖はみられない。一方、神経性食欲不振症が進行すると、低血糖を起こす。重度の低血糖は、肝不全および安全な血糖値を維持するための基質の枯渇を示すため、突然死と関連している。低血糖がある場合、神経性食欲不振症ではインスリン濃度が適切に低下する。最近の研究では、高齢者ほど低血糖のリスクが高いことが示されている。神経性無食欲症では、まれに早期再投与時の反応性低血糖の報告もある。

神経性無食欲症は、時に1型糖尿病を併発することがある。 1型糖尿病と神経性食欲不振症との因果関係は完全には解明されていないが、これら2つの疾患が同一患者に併存していることもある。このことは、特に再栄養の初期段階において治療の課題を生み出し、死亡リスクの上昇と関連する。

すべての糖尿病患者において、過度の高血糖とグルコースコントロール不良が、糖尿病網膜症や腎症などの早期微小血管合併症と関連していることは議論の余地がないほど明らかである。しかし、このような懸念は、1型糖尿病患者の生涯にのみ関係するものであると論理的に考えることができる。重度の神経性食欲不振の糖尿病患者のために計画された再栄養プログラムにおいて、高血糖のレベルが過剰でない限り（すなわち、グルコースレベルが250mg/dL未満）、わずか数週間の期間であれば、臨床的意義はないだろう。このように、「寛容な高血糖」を許容することは、神経性食欲不振症患者の再栄養プログラムにおいて非常に重要である、治療上の必要な信頼関係を構築することに、より貢献することは確かである。このアプローチは、再投与の初期段階において、体重が回復した状態で再び厳しいグルコースコントロールが求められるのとは対照的に、行われるべきものである。これらの患者は、視床下部のゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）のレベルが低く、下垂体の黄体形成ホルモン（LH）および卵胞刺激ホルモン（FSH）、エストロゲンおよびテストステロンのレベルが低くなる。これらの異常は、効力、生殖能力、骨密度に影響を及ぼします。正常な女性の生殖機能の神経内分泌調節は、視床下部内側基底部内で発生する神経インパルスのリズムに依存し、神経末端からのGnRHの拍動性放出を支配しています。 GnRHのパルス性放出は、下垂体からのLHおよびFSH分泌の中心的な制御因子であり、正常な月経機能の開始時期を決定する。神経性食欲不振症では、視床下部から下垂体へのGnRHゴナドスタットシグナルが減少し、排卵が起こらなくなるという特徴的な無月経症候群が再現性よく認められます。障害の程度は神経性食欲不振症の患者さんによって異なりますが、一般にLH-FSHパルスの頻度と振幅が減少し、思春期前のパターンに戻り、一般的に見られる無月経状態を発症します。したがって、神経性食欲不振症でみられるこの機能性無月経は、視床下部-下垂体機能の一時的で可逆的な障害を反映していると考えられる。神経性食欲不振症でみられる無月経のほとんどは、以前は正常な月経があったという二次性のものである。

神経性食欲不振症の患者のうち、20～25％は著しい体重減少が始まる前に無月経を経験し、50～75％はダイエットとその体重減少の過程で無月経を経験するとされている。神経性無食欲症の患者の中には、より顕著な体重減少の後にのみ無月経が起こる者もいる。全体として、無月経の発生は体重の減少と最も強い相関がある。前述の生殖ホルモンの変化の結果、神経性無食欲症の患者さんは妊娠しにくくなっていますが、重要なことは、無月経にもかかわらず排卵して妊娠することがあるということです。計画外妊娠は、神経性無食欲症におけるリスクである。全体として、神経性無食欲症では、一般的に見られる無月経と性欲減退のため、不妊症の発生率が高くなります。妊娠が発生した場合、妊娠合併症だけでなく、新生児合併症の割合が高いです。

Hematologic

骨髄は神経性食欲不振症によって悪影響を受ける。赤血球、白血球、血小板の3つの細胞系すべてが、神経性食欲不振症によって影響を受ける可能性があります。具体的には、貧血と白血球減少が患者の約1/3に、血小板減少が10%に起こります。罹患した骨髄の基本的な病理所見は、ゼラチン状の沈着と漿液性脂肪の萎縮を伴う低形成骨髄を示す。疾患の重症度が悪化し、BMI が低下すると、これらの異常の頻度は高くなり、患者の 75％以上が細胞減少を示すようになります。しかし、赤血球の大きさには特徴的な変化はなく、ほとんどの患者は正常な指標を有している。同様に、すべての白血球は比例して減少し、好中球減少症やリンパ球減少症を引き起こすが、神経性食欲不振症では一貫したパターンが現れない。血清国際標準化比（INR）値は、肝障害および凝固因子の合成障害により、軽度に上昇することがある；したがって、患者は点状出血および紫斑を呈することがある。

興味深いことに、栄養不良状態にもかかわらず、神経性無食欲症の患者はより頻繁に感染性疾患を引き起こす傾向がないようである。しかし、通常の感染症の兆候（発熱や白血球数の上昇）が神経性無食欲症では見られないことがあるため、警戒を強め、感染症を評価する閾値を低くする必要がある。

神経学

最近の研究では、神経性無食欲症には、さまざまだが通常は著しい脳の萎縮があることが示されている。神経性食欲不振症の重症例は、磁気共鳴画像（MRI）で、アルツハイマー病の人の脳と区別がつかないように見えるかもしれない；脳室が拡大し、皮質の物質が減少している。食欲不振の患者は、学校では驚くほど優秀であることが多いが、体重が減少するにつれて、書物に目をとめたり、集中したり、推論を持続したりすることがますますできなくなる。最近、MRIによる脳スキャン、特に灰白質において、体重が改善してもすぐに正常な状態に戻るわけではないことが明らかにされた。神経性食欲不振症の既往のある青年の最近の研究では、体重が回復しても、全体的または局所的な灰白質または白質の異常は認められなかったので、これは病気の期間と相関している可能性がある。現在、ポジトロン断層法（PET）を用いて、飢餓によって最も影響を受ける脳部位を特定し、治療への反応を調べる研究が進められている。

骨代謝

神経性無食欲症の患者は、非常に一般的に骨構造の障害と骨強度の減少が見られる。骨密度の評価には様々な方法が存在する。二重X線吸収法（DEXA）は最も一般的に使用されている方法で、骨の所定の断面積に対する骨ミネラル含有量を測定する。 DEXA検査では、若年層を反映するTスコアと年齢をマッチさせたZスコアが測定されます。世界保健機関（WHO）では、閉経後の女性の骨粗鬆症を、脊椎、股関節、前腕のいずれかのBMD値が若年成人平均値より標準偏差（SD）2.5以上低い場合（Tスコア≦-2.5）と定義しています。骨減少症は、T スコアが -1 から -2.5 の間と定義される。閉経前の若い女性や男性における骨密度減少の定義は公式にはなされていないが、神経性食欲不振症患者における骨密度の測定は、依然として大きな有用性を持っている。 MRI は、拒食症患者の骨髄脂肪量および組成を測定するために使用されている。骨髄脂肪の増加は骨密度と逆相関する。

実際、神経性食欲不振症の診断を受けた女性の85％は、骨粗鬆症または骨減少症のいずれかである。 310人の女性を対象とした研究では、神経性食欲不振症の患者では対照群と比較して生涯骨折の有病率が60％高いことが示された。思春期に拒食症を発症した人は、骨量の増加が20代半ばまで正常に続くため、通常のピーク骨量に達しない可能性があり、特に大きな懸念材料となる。思春期に神経性食欲不振症を発症した女性は、無月経の期間が同程度の成人期に神経性食欲不振症を発症した女性よりも骨密度が低くなってしまう。摂取エネルギーが少ない期間にエネルギー消費を減少させるように設計された複数のホルモンの適応が、この現象の原因である可能性がある。前述の成長ホルモン（GH）レベルの上昇は、栄養不足の状況下で脂肪蓄積を動員するために重要である可能性がある。 IGF-1は、骨代謝に対するGHの作用を仲介している。 IGF-1レベルが低いと、骨量の維持を含む体内のいくつかの生理的プロセスのうち、エネルギー消費量が減少する可能性がある。また、閉経後女性におけるエストロゲン欠乏の影響と同様に、神経性無食欲症に見られるこの欠乏は、神経性無食欲症の偏性性腺刺激ホルモン低下症のため、骨吸収の増加および骨量の減少をもたらす . ある研究によると、神経性無食欲症の無月経の期間は腰椎の骨密度の低下と関連する唯一の因子であり、IGF-1レベルは大腿骨近位部の骨密度（BMD）低下の唯一の有意な独立予測因子であった .

神経性無食欲症の男性にも上記のように骨減少症と骨粗鬆症がある。神経性食欲不振症の治療を受けた連続した男性70人のカルテでは、36％が骨粗鬆症、26％が腰椎の骨減少を有していた。 BMIが低く、罹病期間が長いほど、腰椎のZスコアが高くなることが予測された。テストステロン値の低さは、骨密度減少の程度と直接相関している可能性がある。実際、神経性無食欲症の男性患者は、女性の神経性無食欲症患者と比較して、低骨密度の程度が悪いようである。

Cardiac

Bradycardia (pulse <60) and hypotension are among the most common physical findings in patients with anorexia nervosa, with bradycardia seen up to 95% of patients.これは神経性無食欲症の患者の身体的所見の中で、徐脈(脈が<60)と低血圧が最も多く見られる。神経性食欲不振症は、外来患者における原因不明の徐脈の鑑別に考慮されるべきである。さらに、安静時の頻脈は非常に珍しく、感染症や他の合併症が重なっている可能性がある。神経性食欲不振症における徐脈の原因として、迷走神経緊張の亢進が示唆されている。低血圧と心拍数は、再食と正常体重の回復後に普遍的に正常レベルまで増加する。

心嚢液貯留と左心室サイズ減少などの構造的異常も神経性食欲不振症の設定では一般的である。無症状の心嚢液貯留は、心エコー検査で神経性食欲不振症患者の22％～71％に認められる。この患者集団における心嚢液貯留と相関する因子には、低BMI、急速な体重減少、低T3値、およびIGF-1値が含まれる … ほとんどの患者は体重の回復後、それ以上の介入を必要とせずに胸水が消失する。しかし、心タンポナーデの症例報告があり、その予防のために緊急心嚢穿刺がまれに必要となる。

神経性食欲不振症患者の複数の研究により、左室質量、左室指数、心拍出量、左室拡張期および収縮期の寸法が減少する所見が明らかになった。これらの所見の潜在的な原因として、長年の低ボリューム血症が想定されている。僧帽弁逸脱を含む僧帽弁運動異常もまた、ごく少数ではあるが認められることがある。このような患者では胸痛や動悸の原因となることがある。しかし、ほとんどの症例で駆出率は保たれているようである。体重の回復はまた、心臓の大きさの正常化と相関することが示されている。

徐脈を越えて、より微妙な不整脈は、神経性食欲不振症の患者に重大な合併症を引き起こす可能性がある。心電図（ECG）で測定されるQT間隔は、不整脈発生性の指標として循環器内科で一般的に使用されている。 QT 分散、すなわち心電図上の最大 QT 間隔と最小 QT 間隔の差は、増加した場合、もう一つの懸念すべき指標となる。 QT の延長と QT 分散の増加は、患者が心臓突然死の危険にさらされていることを示すこともある。食欲不振の患者におけるQT間隔の延長とQT分散の増加は文献で報告されている。しかし、いくつかの研究では、QT 延長は低カリウム血症や迷走神経活動の亢進と関連しており、神経性食欲不振症とは本質的に関係ないとしている ……。抗精神病薬などの一般的に処方される薬剤による延長を含む多くの交絡因子が存在するため、QT 延長は神経性食欲不振症における疾患の重症度を示す固有のマーカーとしては示唆されていない。体重を回復させることにより、QT 延長や QT 分散の所見が解消されることが示されている。食欲不振の患者において、たこつぼ心筋症として知られる可逆性の急性心不全を引き起こす極めて稀な症例報告があることに留意すべきである。この状態は以前はQT間隔の延長と関連していたが、より一般的には重度の心理的または身体的ストレスによるカテコールアミンレベルの上昇と関連している。

肺

肺はかつて考えられていたように神経性無食欲症および栄養不良の悪影響から免れるわけではない。現在、複数の症例報告が、喫煙歴がなくても、神経性食欲不振症患者において画像上肺気腫の所見を示している。一酸化炭素に対する肺の拡散能（DLCO）および酸素に対する肺の拡散能は、神経性食欲不振症の罹病期間とともに徐々に悪化することが示されている。肺気腫と肺機能低下の所見は、決して神経性食欲不振症患者に普遍的なものではない。

神経性食欲不振症の、まれではあるが生命を脅かす可能性のある合併症には、気胸と気中胸がある。これらは、食欲不振の患者の間で自然に発生することがまれに知られており、管理に重大な困難をもたらす可能性がある。

Males with anorexia nervosa

The very starved male and female patients are similar medically except that male starts the reserve percentage of body fat and higher lean muscle mass, allowing him less weight loss before the start of ketosis and protein breakdown.また、自己誘発嘔吐による制限とパージの両方を行う摂食障害患者の急性胃裂孔から、自然発症の緊張性腹膜炎および緊張性気胸も報告されている。女性の無月経とは対照的に、男性には体重減少がもたらす医学的影響を家族に警告するような「シグナル」がない。さらに、自分が摂食障害かもしれないと疑っている少年や男性は、社会、摂食障害の女性、仲間からのスティグマを、かなり正確に認識していることが多いのです。そのため、この可能性について臨床医と話し合うことをためらうことがある。そのため、より深刻な体重減少の後に、より広範な臨床・検査所見を伴って来院することが多い。

病歴には性欲の減少を含む性的機能の変化が含まれる。身体検査では、バイタルサインの変化を含む前述の一般的な医学的所見と同様に、一般的な痩せの程度と除脂肪体重の減少を記録する。男性の臨床検査は、血清テストステロン値を含むべきである。テストステロンは体重の減少に比例して減少する。神経性食欲不振症では、ゴナドトロピンの変化は、生殖腺の機能低下で予想される増加ではなく、飢餓に続発する中枢性視床下部性腺機能低下症によるため、LHとFSHはこれに対応して減少する。精巣の検査では、精巣が小さくなっていることが多い

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