Discussion

今回の結果は、単極性うつ病患者における抗うつ薬治療と躁病の発生率の増加との間に有意な関連があることを示しています。 この関連は年齢や性別を調整しても有意であった。

治療によらない躁病の全発生率は1000人年あたり10.9人であった。 Benvenutiら22の研究では，SSRIで治療された単極性うつ病患者の9ヶ月間の追跡調査における躁病の発生率は3.0％，対人心理療法を受けた患者では0.9％であり，Martinら23の子供と若年成人の研究では，41週間の追跡調査の中央値で5.4％とされた。 最近のメタアナリシスでは、抗うつ薬で治療された患者の躁病の割合は12.5％とさらに高いと推定されている1。これらの先行研究の推定値は、本研究で見出された割合よりも大きい。 別のレトロスペクティブな研究では、単極性うつ病の患者は6年間の追跡期間中に13.1％の躁病の有病率を示し、躁病を発症したグループは発症しなかったグループに比べて双極性障害の家族歴の頻度も高かった。24 本研究において、抗うつ薬治療に伴う躁/双極性障害の人数は1.11〜1.47の間であった。 これは、Martinらによる抗うつ薬に関連した躁病のHRが2.1〜3.9であることと比較している。また、双極性障害の基礎疾患を持つ患者が気分安定薬を併用せずに抗うつ薬単剤で治療を受けている別の研究では、気分安定薬を併用した患者のHRは2.83対0.79であることが明らかにされている25。 これらの知見は、以前に確立されたベンラファキシン1 ,26-29 やSSRIとの躁病の関連と一致している1 ,30-32 サンプルが二次精神医療サービスに来院した患者から抽出されたため、我々の研究における抗うつ剤治療に関連する躁病やHRの発生率が以前の研究より低かった可能性がある。 単極性うつ病で精神医療サービスを受診した患者は、すでにプライマリーケアサービスから抗うつ薬治療を受けている可能性がある。 さらに、患者はプライマリーケアで抗うつ薬による治療を受けている間に躁病の症状を発症し、双極性障害の診断が確定した状態でセカンダリーケアサービスを受診している可能性がある。

抗うつ薬による躁病は単極性うつ病よりも双極性障害の診断確定者に多く報告されている30。 一般に、以前にうつ病と診断され、抗うつ薬治療で躁病または軽躁病エピソードを経験している患者は、双極性障害の評価を受けることが推奨される。 単極性うつ病と双極性障害では治療方法が異なるため、単極性うつ病の患者がその後軽躁病や躁病を経験した場合の誤診について議論が始まっている。 双極性障害の初発エピソードの約半数はうつ病で始まり4、うつ病症状が病気の経過を支配する傾向がある5,6。双極性障害と診断された症例では、特にTCAやベンラファキシンが躁病のエピソードに関連している3。 単極性うつ病と双極性うつ病の病名上の区別7 ,8 や、躁病や軽躁病の既往がない場合にこの2つの疾患をどの程度区別できるかについては議論が続いている8

しかしながら、基礎となる診断や病因にかかわらず、今回および以前の研究で示された抗うつ剤治療と躁病の関連は、うつ病を呈する個人が将来躁病エピソードとなる危険性があるかを考えることの重要性を強調する33。 抗うつ薬治療とは別に、うつ病の治療を受けている人が躁病や軽躁病になる危険因子として、双極性障害の家族歴、精神病症状を伴ううつ病エピソード、うつ病発症時の若年性、抗うつ薬抵抗性などがあります35。 今回の研究では、双極性障害の家族歴、精神病症状の有無、抗うつ薬耐性に関するデータは得られなかったが、26歳から35歳の患者において躁病・双極性障害の発生率が高いことがわかり、これまでの知見と一致している23。 今後の研究では，抗うつ薬を処方する前に，うつ病患者の躁病のリスクについて臨床医を指導するために，どのクラスの抗うつ薬が躁病と最も関連があるかだけではなく，その他の関連要因にも焦点を当てる必要がある。 我々の知見は観察データに基づくものであり，抗うつ薬への曝露とその後の躁病／双極性障害との間の病因的な関連を推論することは不可能である。 また、日常的に記録された臨床データを用いたため、双極性障害の家族歴、精神病症状の有無、抗うつ薬治療への抵抗性など、潜在的に重要な因子に関するデータを得ることができなかった。 我々の発見は、二次精神医療サービスにおいて成人から記録されたデータに基づいている。 我々の研究に含まれる患者は、プライマリーケアでうつ病の診断と初期治療を受けている可能性がある。 また、二次医療で治療を受けた患者が一次医療に戻され、そこで治療が変更された可能性もある。 我々の研究では、二次精神医療サービスでの初期治療を受ける前、または16歳以前に躁病のエピソードを発症した患者は含まれていない。 これらの患者は我々の研究から除外され、躁病／双極性障害の発生率を過小評価することになったであろう。 16歳未満の患者の臨床データを調査し、プライマリーケアサービスからのデータとセカンダリーケアサービスからのデータを関連付け、両方の臨床環境において抗うつ薬治療と躁病の関連を明らかにするために、さらなる研究が必要であると思われる。 もう一つの制限は、抗うつ薬治療のタイミングや用量に関する利用可能なデータがないことであった。 抗うつ薬治療とその後の躁病/双極性障害との関連は、治療の用量と期間、そして躁病を発症した患者では、躁病の症状が現れる前に特定の抗うつ薬をどれだけ早く投与したかに依存する可能性があった。 さらに、患者によっては、躁病の発症前に（うつ病の治療効果がないために）異なる抗うつ薬に切り替えられていたかもしれない。 本研究における抗うつ薬曝露は躁病発症前に決定されたため，患者が躁病発症時にどの抗うつ薬を服用していたか（もしあれば）については判断できない。

我々は，ベンラファキシンとその後の躁病／双極性障害との関連を見出した。 英国では，venlafaxineは単極性うつ病の第二選択薬として推奨されている20。したがって，この関連は抗うつ薬治療への抵抗性によって混同されている可能性がある。 さらに、日常的な臨床記録の分析では、臨床医が採用する薬物療法の選択が有益または有害と思われる効果に影響されるという、適応による交絡の可能性がある。 躁病に関連する他の要因が抗うつ薬療法の選択に影響を及ぼし、その結果、抗うつ薬療法と躁病／双極性障害との関連について観察された知見に偏りが生じた可能性がある。 このことは，先行研究がこの可能性を示唆しているにもかかわらず，我々の研究でTCAとその後の躁病との関連を引き出せなかった理由を説明するかもしれない。我々の研究でTCAと躁病との関連がなかった別の可能性としては，神経障害性疼痛などの他の臨床適応症に使用されており（しばしばうつ病治療に用いられるよりも低い用量で），躁病との関連が減少した可能性が挙げられる36

我々の研究において，抗うつ療法とその後の躁病または双極性障害との関連のみが分析されている。 治療ガイドラインでは、抗うつ薬単独療法に反応しない患者には、抗精神病薬または気分安定薬による増強が有益であることが推奨されている20。 しかし、抗精神病薬や気分安定薬が躁病の発症リスクを減少させることが示されているため、これらの薬剤による増強が抗うつ薬治療と躁病/双極性障害の発症の関連性に影響を与えた可能性があり37、抗うつ薬の増強と躁病リスクの関連性を調べるためのさらなる研究が必要である。

これらの限界にもかかわらず，我々は，前向きに記録され，二次精神医療における日常臨床を代表する臨床データの大規模なセットを用いて，抗うつ薬治療とその後の躁病/双極性障害との関連を示した。 したがって、我々の知見は、うつ病に対して標準的な抗うつ薬治療を受けている人々にも一般化でき、観察研究および介入研究から得られた過去の研究と一致する。 我々の知見は、抗うつ薬治療と双極性障害の因果関係を示すものではないが、うつ病の治療を受けている人における抗うつ薬治療と躁病との関連は、うつ病のエピソードを呈する人において躁病や軽躁病のリスク要因を考慮することの重要性を補強するものである。 また、双極性障害の既往がなく、うつ病のエピソードを呈する人々における将来の躁病のリスクを予測する、より良い方法を開発する必要性も強調された

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