分子医学におけるOMICSテクノロジーの応用分野

オミックスによるアプローチは、近年、環境暴露の研究であるエクスポソーム/エクスポソミックスなどの新しい概念が加わり、人間の病気における環境の役割を解き明かすために著しく改良されています。 さらに、メタボロミクス/リピドミクス解析に、DNAと結合して損傷や変異を引き起こす化合物の研究であるアダクトミクスや、揮発性有機化合物の研究であるボラティロミクスを加えて、メタボロームの総合的な研究が新たに始まっています。 エクスポソームとは、その人の生活習慣や環境負荷の総体で、まだよく分かっていないものです。 NIHのChao Jiang博士とその同僚は、「ヒトのエクスポソーム-呼吸するたびに、エクスポソームはあなたがいつどこにいたかを教えてくれる」というコンセプトのもと、個人のエクスポソームを把握しマップ化する方法を開発しました。 さらに、個人の環境暴露を追跡・定量化できるように、センサー、フィルター付き収集容器、人間の呼吸をシミュレートするポンプからなる携帯型のバッテリー駆動の装置を設計しました。 センサーは、生物（バイオティクス）、化学物質（アバイオティクス）、タバコの煙、自動車の排気ガスなど、さまざまな粒子を検出することができます。 これまでに、細菌、真菌、植物、メタゾア、200種類以上のウイルスなど、2500種類以上を検出している。 そのうちのひとつ「ブロコソーム」は、ある意味ウイルス粒子のように見えますが、実は昆虫が体内の防水機構として作る疎水性タンパク質と脂質の混合物の一種であるという、驚くべきものでした。 バイオインフォマティクスは、生物学的データの取得、保存、解釈に使用される計算ツールおよび解析のアプリケーションである。 システム生物学、バイオインフォマティクス、計算能力を駆使したマルチオミックス技術の解析により、病気の多様性、複雑な病態の分子的不均一性、病気の進行に関わるメカニズム、薬剤耐性などを理解することができます。 その後、分子ベースのスクリーニング、早期発見、モニタリングシステム、個別化治療戦略などの開発が進んでいます。 オミックスに基づくバイオマーカーターゲットの統合的な同定と特徴づけ、およびその臨床応用は、包括的なプロファイリング、リスク層別化、将来の細胞標的の早期介入および治療戦略の開発に不可欠である。 10年前に初めて確立された「マルチオミックス」アプローチは、「シングルオミックスプラットフォーム」の統合的解析による疾患へのアプローチであり、個別化医療に起因するパラダイムシフトであった。 Chakrabortyらは、がん研究において「オンコ・マルチオミクス」アプローチを実証することに成功しました。 病気に関するバイオマーカーを正確に決定し、検証するためには、組織、血液、その他の体液などの患者の生物試料を大量に収集・保管し、臨床データや病理データを適切に注釈したバイオレポジトリシステムを開発することが必要である。 このように、バイオリポジトリシステムは、基礎研究、トランスレーショナル研究、臨床研究の統合を可能にし、特定の疾患に関連する信頼性の高い大きなサンプルサイズでの妨げとなる関連バイオマーカーの発見や新たな個別化診断/治療戦略を導くことができる。 別の側面では、最近のNatureの論説（2019年）は、すべての症状を伴う健康の正確な定義をよりよく理解するために、病気の人ではなく、健康な人のバイオバンクを研究することに焦点を当てることを批判的に強調しています 。 100K Wellness Project」や「The All of Us Research Program」などのプロジェクトでは、分子、ライフスタイル、環境測定（http://allofus.nih.gov/）、特に将来の創薬研究のために、健康な個人の検体から次世代シーケンスデータを作成しています。

複雑な疾患のゲノム多様性と分子不均一性は、単細胞レベルでの治療、予後、予測バイオマーカーの発見や、個別医療への転換を不明瞭にしています。 このような背景から、シングルセル研究は、分子医学の分野で新たな概念として注目されている。 シングルセルレベルの解析は、複雑で多様な疾病に関連するバイオマーカーをより正確に抽出するために重要であることが示唆されています。 オミックスに基づく単一細胞レベルの解析は、エピ／ゲノミクス、エピ／トランスクリプトミクス、エピ／プロテオミクス、メタボロミクス／リピドミクスなどのアプローチで構成されています。 これらの技術は、シングルセルレベルでの変異、相互作用、生物学的機能、および疾患の不均一性の理解を促進し、個別化医療に基づくスマートヘルスケアシステムへの道を開くものである。 最近、最も注目されている研究分野は、循環腫瘍細胞（CTC）、細胞遊離DNA（cfDNA）、エクソソームからなる循環バイオマーカーの分子特性評価であり、リアルタイムでの疾患管理および病態変化を評価するためのリキッドバイオプシーとして浮上してきた。 エクソソームは、様々な細胞によって細胞外領域に放出される微小小胞（50-150nm）として報告されています。 エクソソームは無傷のオリゴヌクレオチド、タンパク質、代謝物を含み、血清、尿、血漿、母乳、唾液、胸水、気管支肺胞洗浄液、眼球サンプル、涙、鼻洗浄液、精液、滑膜液、羊水、妊娠関連血清など膨大な種類の生物流体で確認されている … ハイスループットなオミックス技術の開発により、リキッドバイオプシーは、診断、モニタリング、および治療アプローチのために、疾患に関連するCTCを検出する、容易にアクセスできる生体流体の非侵襲的または最小侵襲的アプリケーションの中心に定着しています。 CTCの単離、検出、分子特性解析は、主に癌を中心とした様々な疾患において実施されています。 分子医学の応用は、疾病メカニズムの基本的な理解を深めるだけでなく、薬物作用メカニズムの理解、治療標的の特定、ひいては創薬におけるパラダイムシフトに貢献しました。 分子セラノスティクスとは、病気の診断と治療を同じ分子標的で統合的に行うことです。 遺伝子治療、DNAワクチン、RNA医薬品など、オリゴヌクレオチド（DNAまたはRNA）を用いた有望な治療薬やワクチンは、抗体やアプタマーを用いて過去20年間に成功裏に開発されました。 DNAに関しては、ウイルスや細菌ベクターが使用され、ポリ乳酸-コ-グリコール酸（PLGA）、キトサン、ポリエチレンイミン（PEI）などの高分子材料が効率的な送達に応用されてきました。 アプタマーや抗体は、特定のターゲティングのために、セラノストのバイオマーカーやナノ材料に結合させることができます。 アプタマーを用いたアプリケーションには、イメージング、標的薬物送達、および標的光線療法、遺伝子療法、化学療法などの治療が含まれます。 無毒な特異的ターゲティングおよびデリバリーには限界があるため、研究者はオリゴヌクレオチド治療薬のカプセル化にリポソームやナノ粒子などの薬物キャリアを使用することを推奨しています。 肺、膵、および乳房を含むいくつかの腫瘍型に関する研究では、カプセル化されたアンチセンス・オリゴヌクレオチドで成功した結果を実証している。 アンチセンス遺伝子サイレンシング技術を用いたRNAオリゴヌクレオチドは、疾患関連mRNAの遺伝子発現を抑制する有望な結果を示しています。 アンチセンスRNA、低分子干渉RNA（siRNA）、抗miRNA（抗miR）などのRNA治療薬は、慢性複合疾患を含む多くの疾患の治療に有望視されています。 さらに、前臨床試験から第III相臨床試験までの様々な開発段階において、その影響力が評価されています。 効率的なデリバリーに関する主な課題は、生体適合性、ヌクレアーゼからの保護、分布位置、および持続性などです。 ピーターと共同研究者たちは、多くの癌種で自殺/殺人RNA分子（siRNA、shRNA、miRNA、siRNA+miRNA複合体）を同定しています。 さらに、ゲノムに存在する特定の毒性RNAi活性配列が、がん細胞を死滅させることを明らかにした。 Rozowskyらは、細胞外RNAプロファイリングのための包括的な分析プラットフォーム「exceRpt」を作成しました。

Murillo らは、exRNA Atlas Analysis を作成し、細胞外RNAまたはexRNAとして知られる、RNAによる細胞間の情報伝達の方法を探りました。 さらに、exRNA分子の輸送ステップ、種類、細胞間のキャリア、標的細胞、機能の複雑さを明らかにし、キャリアの種類でさえもexRNAメッセージの送受信方法に影響を与えることを見出しました。 現在までに、心血管疾患、脳・中枢神経系疾患、妊娠合併症、緑内障、糖尿病、自己免疫疾患、複数の種類の癌など約30の疾患について、2000人以上のドナーから得られた5万以上のサンプル中の血漿、唾液、尿など13の生体液から、exRNA由来の潜在的バイオマーカーが同定されています。

分子医学における現在および将来の応用例としては、DNA/RNAチップ、ペプチド/抗体アレイ、アプタマー/アンチコールを用いた免疫測定、および/または疾患スクリーニング、診断、およびモニタリング用のセンサーシステムも含まれる可能性があります。 マイクロアレイ技術を用いたセンサーと組み合わせたラボオンチップなどの分子ツール/デバイスが開発され、特定の臨床的・分子的特徴に基づいて患者の層別化を行うことができるようになりました。 これらのツールは、病気の初期段階で非常に低濃度の生化学物質を捕らえることができると評価されており、効果的かつ繊細な治療をもたらし、過剰/過小治療や副作用を根絶/低減することができる。