幹細胞療法でHIV病を治す
Science Highlights by Ann A. Kiessling, PhD
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HIV病とは何か
ヒト免疫不全ウイルス（HIV）は免疫系の特定の種類の細胞に感染します。 ほとんどのウイルスと同様に、HIVが細胞に感染するためには、ウイルスが細胞表面の受容体と呼ばれる特定のタンパク質に結合する必要があります。 私たちの免疫システムには多くの種類の細胞があり、それぞれが細菌やウイルスの感染と戦うために特定の役割を担っています。 私たちの体は、骨髄の幹細胞貯蔵庫から毎日何十億もの新しい免疫細胞を作り出しています。
HIV には、宿主細胞の遺伝情報の一部となり、細胞が一生感染し続けるという、複雑なライフサイクルがあります。 感染には、新しいウイルスが作られない休眠状態と、新しいウイルスが継続的に作られる活動状態とがある
HIV は、CD4 と呼ばれるタンパク質を表面に持つ免疫細胞に感染する。 HIVに感染したCD4細胞の一部は死ぬが、他の細胞は体内に残り、後日、別の感染と闘う準備をする。 HIV感染者がインフルエンザなどの新しい感染症や感染した怪我に遭遇すると、HIVに感染したCD4細胞は、免疫システムの信頼できるメンバーのように反応します。 活性化され、増殖し、副次的な効果として、死ぬ前に新しいHIV粒子を作り出します。 そして、その新しいHIV粒子が新しいCD4細胞に感染し、このサイクルが繰り返される。 新しい免疫細胞は毎日何十億個も作られるので、HIV感染者が他の感染症と戦う能力に悪影響を及ぼすほどCD4細胞を失うには、一般に数年かかります。
ウイルス受容体：細胞の表面にあるタンパク質で、ウイルスが細胞に結合し、侵入して感染することを可能にします
HIV 感染症に治療法はあるのでしょうか？
ありません。現在、CD4細胞のHIV感染のライフサイクルの特定のステップをブロックする薬で治療されていますが、CD4細胞の一部は何十年も生きていて、HIVの薬で殺されないため、活性化して増殖し、新しいウイルス粒子を生み出す可能性が何十年も残っているのです。 免疫細胞の寿命が長いことは、病気の記憶にとって重要である。つまり、大人が水ぼうそうなどの小児疾患にかからないのはこのためであり、ポリオなどの病気に対して予防接種が何十年も有効であるのはこのためである。
免疫系：感染や外敵の侵入に反応し、排除する細胞の集合体
幹細胞でHIVの病気を治せるか
50年以上前に、免疫系のいくつかの病気に対する治療法が開発され、幹細胞治療の原型となっている。 その治療法とは、白血病などの病気の免疫細胞を、放射線治療や抗がん剤ですべて破壊するものです。 (6,7,8). 骨髄移植：自身の免疫系が破壊されたレシピエントに、ドナーから健康な骨髄幹細胞を移植すること
現在では、多くのがんや血液の病気に対する日常的な治療法になっている(1)。 HIVの大流行の初期に、骨髄移植がHIV病を治すかもしれないと認識された。
第一に、レシピエントのHIVに感染したCD4細胞は、移植の前にすべて破壊されなければならない。 そうでなければ、ドナーの骨髄細胞が HIV に感染してしまい、移植が無駄に終わってしまいます。 放射線や薬剤で体内のCD4細胞がすべて破壊されるわけではないので、移植された骨髄への感染が確認された(2)。 742>
次に、移植される骨髄はレシピエントの細胞と完全に一致しなければなりません。そうしないと、新しい免疫システムが骨髄を「異物」として攻撃し、「移植片対宿主病」（Patient Specific Stem Cells 参照）と呼ばれる生命にかかわる状態に陥ります。 完全な適合例はほとんどないため、骨髄移植を受けた患者は通常、免疫抑制剤で治療される。 HIV感染者の免疫抑制はAIDSにつながるため、この可能性はHIV疾患に対する骨髄移植治療への熱意をさらに制限し、骨髄移植が必要ながんも発症している人に限定されることになりました。 ドイツの医師団が、HIV感染者のがんであるリンパ腫を骨髄移植で治療する際、もともとHIV感染に抵抗力のある人の骨髄をマッチングして使用することができたのです。 742>
HIV感染に対する自然抵抗性とは？
日常的にHIVに感染しているが、感染していない人の研究により、CD4タンパク質を持つ細胞に加えて、効率的に感染するには、CXCR4とCCR5と呼ばれる2つの追加受容体タンパク質のいずれかを必要としていることが明らかになった。 CXCR4はCD4細胞だけでなく、多くの細胞の表面に発現しているタンパク質だが、CCR5はあまり発現していない。 CCR5を遺伝的に欠く個体は正常と思われ、HIV感染に対して顕著な抵抗性を示す。
幹細胞はどのようにHIV疾患の治療に貢献できるのか？
ドイツからの概念実証の報告は、HIV疾患に対する骨髄移植の価値を支持するものである。
第一に、患者特異的な幹細胞（参照：患者特異的幹細胞）を得ることができるため、貴重な骨髄を無駄にすることがなくなる。
第二に、患者特異的幹細胞から骨髄幹細胞を開発する実験方法が過去2年間で大きく進歩した（4）ため、骨髄バンクから組織がよく一致する必要がなくなった。
第三に、幹細胞の遺伝子をサイレンシングする実験室での方法も、この2年間で大きく進歩しました（5）。
これらを総合すると、HIV感染者から患者固有の幹細胞を取り出し、それを骨髄幹細胞に分化させて、CCR5タンパク質をノックアウトしてHIV感染に耐性を持たせることが可能になったのです。 この細胞源は、HIV感染者に移植することができる。その際、HIV感染者の細胞を完全に除去するために、放射線や薬物治療を受ける必要があるかどうかは問わない。
患者特異的なCCR5陰性骨髄幹細胞をHIV治療のために開発するスケジュールは？ 2011年半ばには、最良の供給源が手元にある可能性があります。 同じ期間内に、幹細胞を骨髄幹細胞に発展させるための最も効率的な実験手法も特定されるでしょう。 したがって、患者特異的な骨髄幹細胞を得るための信頼できる方法の開発には、2012年が現実的な時間枠である。
CCR5タンパク質をノックアウトする実験的方法も2年から3年かかるかもしれない。 CCR5陰性の患者特異的骨髄幹細胞が手元に届いたら、おそらく2013年までに、安全性と有効性を研究する必要がある。 動物モデルで長期生存と副作用のなさを証明する必要があるため、この作業は最も長いフェーズになるかもしれない。 したがって、資金調達が可能であれば、患者固有のCCR5陰性骨髄幹細胞がHIV疾患との闘いに有用なツールであるかどうかは、5～8年以内に判明することになります。
患者特異的、CCR5陰性、骨髄幹細胞の効率が判明するまでは、1回の治療にかかる総費用を予測することはできません。
しかしながら、米国におけるHIV疾患のモニタリングと治療にかかる費用が、患者あたり年間25000ドルから50000ドルという現状を考えると、そのコストは高いと言えます。
Bedford Researchの科学者たちは、資金が確保でき次第、2010年に患者専用の精巣幹細胞プロジェクトを開始する予定です。 HIV陽性のリンパ腫患者には幹細胞移植を行うべきか？ 骨髄移植 32: 741-748
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