家族性高コレステロール血症（FH）は、血漿リポ蛋白、特に低密度リポ蛋白（LDL）の細胞への取り込み障害を特徴とする単原性疾患である。 影響を受ける遺伝子はいたるところで発現しているが、この欠陥は肝臓において機能的に重要であり、肝臓は血漿LDLの異化を主に担っている。 その結果、血漿中のLDL粒子が蓄積され、血管や血管外に沈着する。 FHは、一般的に最も一般的な代謝性疾患の一つであり、ヘテロ接合型の有病率は1:250から1:500、ホモ接合型は1:300から1:100万と推定されています2、3。4種類の遺伝子座の機能的変異によりほとんどのFH症例が引き起こされます。 LDLR、PCSK9、APOBおよびAPOEは、それぞれLDL受容体、LDL受容体の半減期を調節するプロテインコンバーターゼ・サブチリシン/ケキシン9型という酵素、LDL受容体のリガンドであるアポリポ蛋白（アポ）BおよびEをコードしている2,4。

スタチン以前の時代の登録によると、FHの男性の半数以上、女性の約3分の1が脂質低下療法を受けずに60歳までに心血管イベントを起こすため、脂質低下療法は成人FHの医療優先事項である。 スタチンによってFHの自然史が変化し、最新の研究では冠動脈疾患による死亡が近年非常に有意に減少し、少なくとも50％減少したことが示されています5；しかし、その割合は一般集団よりも依然として高くなっています6。FH患者における無作為臨床試験からの証拠はありませんが、すべての学会は、小さな違いはあっても、すべてのFH成人患者が高力価スタチンを主体とする早期集中治療を受けるよう推奨しています2,7。-9

成人FH患者における脂質低下療法の臨床的有用性のエビデンスは、観察研究に基づくもの、他の集団から推定したもの、あるいは臨床イベントではなく頸動脈内膜中膜厚などの代替指標をエンドポイントとした試験から得られたものの、確実であるか少なくとも現在のアプローチでは最良とみなすことができる2。 しかし、小児および青年に対する状況は著しく異なっている。なぜなら、すべての勧告は専門家の意見に基づいており、この集団における脂質低下療法の潜在的な有益性に関する情報はほとんどないからである。

心血管系疾患を阻止または遅延させるために、小児期または思春期にFHの診断と治療を行う主な論拠は以下のようにまとめられる：

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  動脈硬化は幼少期に始まり、PDAY (Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth) 等の研究は、最初の病変が人生の最初の10年間で起こり、それらの進展は小児期のコレステロール濃度で予測できることを示した10。

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  小児期のコレステロール濃度は成人期の血管疾患の良い予測因子である11

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  メンデルランダム化研究により、出生時から生涯を通じて維持するLDLコレステロール濃度の低減は、成人期から集中的に減らすよりもはるかに大きな効果があることが明らかになっている12

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  FHの子どもに対するスタチン療法は、未治療の子どもで7歳で進行し始める頸動脈壁の肥厚を防ぐことができる13。

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  スタチンなどの安全で忍容性の高い薬剤は、小児や青年のLDLコレステロールを劇的に減らすために使用でき、成人の心血管疾患を減らすことを示すかなりの証拠があります14。

中長期的に病気のリスクを減らすことを目的とした薬物療法は，どの年齢でも，特に若年者では，必ず，介入に伴うリスクが小さいこと，潜在的利益が重要であること，介入は費用対効果が高いことを示す証拠が必要である。 現在利用可能なデータでは、これらの前提条件はかなりの割合の小児および青年、特に早発性心血管疾患の家族歴、LDLコレステロールの高値、または他の関連する心血管系危険因子の存在を持つ人々において満たされており、これが最近の勧告がこの集団におけるスタチンの使用を支持する理由である。 しかし、薬物療法を開始する年齢、どの程度のLDLコレステロール値が治療開始の目安となるか、小児に使用するスタチンの用量と種類、LDLコレステロールの目標値を設定すべきか、この集団で併用療法が果たすべき役割など、議論のある側面もある。 高コレステロール血症の早期治療を開始し、将来の疾患を回避することを目指すべきであるという理論的枠組みは明確であると思われるが、この原則の実際の適用にはまだ多くの不確実性がある

Saltijeral et al, Revista Española de Cardiologíaに掲載されたSaltijeralらの論文は、ヘテロ接合型FHの遺伝子診断を受けた217人の小児および青年で、追跡調査開始時に18歳未満だったグループに係るSAFEHEART試験の脂質低下療法データを報告している15。 この研究は、高度に選択され、よく動機づけされたユニットで行われ、診断された先祖を持つ家族の子供や青年（開始時の平均年齢は15歳）が対象であり、彼らは自分の病気の重要性を十分に認識しており、自分の子供をこの研究に参加させることができた。 参加者はまた、臨床的フォローアップを完了するために重要なアドヒアランスも良好で、そのかなりの割合がフォローアップ終了時に18歳以上であった。 介入に有利なすべての要因にもかかわらず、追跡調査終了時点で、3分の1はスタチンによる治療を受けておらず、LDLコレステロール濃度＜8450＞mg/dLを達成した小児および青年はわずか41％、LDLコレステロールを50％以上低下させることができる脂質低下療法を継続した参加者はわずか23％であった。 さらに、使用された治療法にはかなりの異質性があった。 例えば、小児および青年の11％がエゼチミブ単剤療法を受けていたが、これは説明が難しい治療法であり、スタチンの使用は非常に多様で、アトルバスタチンやロスバスタチンなどのより強力なスタチンが、処方されたスタチンの50％を占めていた。

多少の違いはあるが、ガイドラインでは、約10年間のスタチン使用でLDLコレステロールが50％を超え、かつ/または濃度mg/dLが、できれば単剤で低下するよう勧告している7。

定期的なモニタリングが必要なため、危険因子を持たない12歳の少女が、孫娘と同じ突然変異を持つが完全に健康な79歳の祖母と一緒に診療所に通う場合に、生涯治療を勧めることは困難である。 間違いなく、家族に早発の心臓血管病の負担があれば、それはずっと簡単なことです。 臨床的判断と治療の個別化はすべての医療分野で重要であり、患者や親族への情報提供は病気の長期予防に不可欠であり、患者や親族はその期待、心配、人生経験に従って決断する必要がある。 これらの記述の臨床的なパラダイムがあるとすれば、それはFHの子供の治療であり、本号で紹介する研究は、家族間の違い、医師、患者、家族による病気の重症度の認識、確かな臨床的根拠の欠如によって生じるばらつきを反映するものである。 SAFEHEART研究は、将来この集団の健康と生存を改善することができる質の高い情報を生み出すために、科学的研究にどのようにアプローチすべきかの良い例である

一方で、ガイドラインは入手可能な最高の証拠なので、我々は合理的かつ妥当な方法でそれを遵守するべきである。 小児は成人よりもスタチンによく耐え、長期の安全性研究が可能であり、罹患した若者のほとんどは許容できないほど高いコレステロール値> 190mg/dLであり、小児期および思春期に治療を開始すれば成人期の治療継続性が向上し、多くの少女や若い女性が出産により長期間脂質低下剤の服用を中止しなければならないので、事前に何年間か治療を行えば長期的に有益となる可能性はより高いのです。 家族や患者への情報提供、費用対効果が高く安全な薬剤の使用、小児、特に14歳未満や治療開始時の最大投与量を避けること、治療の安全性と有効性が確認されたら最小限のフォローアップ予約で患者やその家族にとって快適なモニタリングを行い、意思決定に十分に関与させること、などが求められます」

利害の衝突

F． Civeria氏は、アムジェン、サノフィ、ファイザー、MSDからコンサルタント業務やプレゼンテーションに対する報酬を受けている。