Study setting

本試験はイングランドとウェールズの約30のコンサルタント主導の産科病棟で実施される予定である。 参加研究施設のリストは、研究ウェブサイトwww.npeu.ox.ac.uk/pitches。

包含基準

女性は以下の基準に当てはまる場合、試験への参加資格があるとみなされます。

• ICP（血清胆汁酸が地域の検査室の正常上限値を超えて上昇するそう痒症）

• 20+ 0から40+ ランダム化日の妊娠6週（妊娠年齢については以下の注を参照）

• 既知のものがない。 致死性胎児異常

• 単胎妊娠または双胎妊娠

• 18歳以上

• 書面での同意が可能

除外基準

以下の場合は試験から除外されます。

• 今後48時間以内に出産することが決定している

• UDCAまたはプラセボ錠の成分に対して既知のアレルギーがある

• 三つ子またはそれ以上である

  • 女性が試験から除外されるのは以下の場合である：

  UDCA錠剤の成分に対して既知のアレルギーがある場合。9700>

Intervention

The Investigational Medicine Product (IMP) is ursodeoxycholic acid (UDCA) or matching placebo.All Rights Reserved.本試験の治験薬は、UDCAまたはプラセボです。 製造・供給元はDr. Falk Pharma, GmBHが製造・供給しています。 UDCAの最新のSummary of Product Characteristicsは、http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/27444に掲載されています。 副作用の可能性としては、製品特性概要に記載されているように、胃腸障害（一般的であると報告されており、すなわち1/100から< 1/10の患者）または皮膚および皮下障害（非常に稀であると報告されており、すなわち< 1/10,000 の患者）が挙げられます。

製剤および包装

治療群では、各フィルムコーティング錠に有効成分であるUDCA 500mg、不活性成分としてステアリン酸マグネシウム、ポリソルベート80、プロビドンK 25、微結晶セルロース、コロイド性無水ケイ酸、クロスポビドンおよびタルクを含有しています。 対照群では、治療群と同じ色と形のプラセボ錠が、ステアリン酸マグネシウム、ポリソルベート80、プロビドンK25、微結晶性セルロース、コロイド状無水シリカ、クロスポビドンおよびタルクという不活性成分を含んでいます。 コーティング成分は、いずれもタルク、ヒプロメロース、マクロゴール6000です。 IMPは、高密度ポリエチレン製のボトルに32錠ずつ包装され、経口投与される予定です。 IMPは特別な保存条件を必要としません。

投与量

開始用量は1日1000 mg（500mgを1日2回）で、生化学的または臨床的に改善が見られない場合は、臨床的判断に基づいて3～14日ごとに1日500 mgずつ増加し、最大1日2000 mgとします。 なお、IMPの投与量は1日500mgに減量することができる。 分割投与は、1日を通して均等に投与する。 食事の有無は問いませんが、参加者の好みに合わせます。 IMPは出産まで継続されます。 治療期間は1日から最長22週までとし、妊娠20週で無作為化された参加者が42週まで出産しない場合を想定しています。 9700>

試験手順

募集、適格性および同意

研究チームのメンバーは、参加基準を満たした女性に対し、口頭での十分な説明と試験に関する書面での説明を行います（上記参照）。 女性は情報を検討し、試験に参加するかどうかを決定するために十分な時間が与えられる。 女性から書面によるインフォームドコンセントを求め、適切な訓練を受けた医師がそれを行う。 すべての人口統計学、血清胆汁酸濃度および肝機能検査を含むベースラインデータと、女性が記入した痒みのビジュアルアナログスコア（過去24時間における最悪の痒み）が、試験登録時に研究チームのメンバーによってウェブベースのデータベースに入力されます。 これらの詳細が完了すると、データベースは調剤のために地元の病院の薬局にパック番号を発行します。

参加者は、出産まで定期的なケアクリニックの訪問で検討されます。 血清胆汁酸および肝機能検査は、通常の臨床診療に従ってモニターされる。 治験薬（IMP）の投与量は、担当臨床医の判断で変更される。 IMPの最大投与量に達した場合、治験薬に加えて他の治療法、例えばリファンピシンを追加することが検討されますが、この場合、アロケーションコードは変更されません。 残りの妊産婦ケア、特に分娩の時期や方法については、担当臨床医の裁量に委ねられる。 図1

女性はいつでも自由に臨床試験を中止することができ、理由や説明をする必要はありません。 また、この決定が進行中の臨床治療に影響を与えることはありません。撤退する女性には、ケースノートレビューで結果を収集することに同意するかどうか尋ねられます。

成果は、母親と赤ちゃんの退院後、訓練を受けた研究者によるケースノートレビューを通じて、ウェブベースのデータベースに記録される

試験の終了は、試験データベースがロックされる日付と定義される。 9700>

成果

主要な周産期アウトカムは，周産期死亡（無作為化後の子宮内胎児死亡または7日までの既知の新生児死亡で定義）または早産（妊娠37週未満）または4時間以上の新生児室入院（乳児出産から退院まで）の複合である。 各児童はこの複合の中で1回のみカウントされる。

母体の副次的アウトカムは、

• 以下の疾病の生化学的指標の母体血清濃度（無作為化から出産までの間）である。 胆汁酸；アラニントランスアミナーゼ；アスパラギン酸トランスアミナーゼ；総ビリルビン。 ガンマ・グルタミル・トランスフェラーゼ

• 無作為化から出産までの間のかゆみ、過去24時間のかゆみの最悪のエピソードで測定（視覚的アナログスケールでミリメートル。 診療時に評価）

• 妊娠糖尿病

• 分娩開始様式

• 出産後の推定血液量

二次短期周産期結果は以下のとおりである。

• 無作為化後の子宮内胎児死亡

• 早産（妊娠37週未満）

• 既知の新生児死亡 7日以内

• 新生児室入院、乳児退院まで4時間以上

• 分娩様式は自然経膣に分類されます。 器械的経腟術または帝王切開

• 新生児室での総泊数

• 出生体重

• 出生-死亡率

• 新生児室での総泊数

• 出生-死亡率

＜983 体重セントライル

• 分娩時妊娠年齢

• メコニウムの存在

• 5分後のAPGARスコア

• 出生時の臍帯動脈pH

以下の副次的な結果については説明するのみで、群を比較する正式な統計解析は行わない予定です。

Maternal

• Maximum dose of trial medication required

• Need for additional therapy for cholestasis

• Assessment of mytermrial contractions by cardiotocography approximately one week (3-14 days) after randomization

• 誘発またはプレインストール理由(MR)は以下の通り。陣痛帝王切開

• 母体死亡

周産期

• 28日までの既知の新生児死亡

• 各ケアカテゴリでの宿泊数（集中治療。 高依存度、特殊。

• 退院前の酸素補給の必要性

• 酸素補給が必要だった日数

• 酸素補給の必要性

• 脳超音波検査異常

• 敗血症の確認（血液または脳脊髄液培養陽性）

• 壊死性腸炎 (ベル病期2および3）

• けいれん（脳波検査で確認、または抗けいれん剤治療を要する）

• 脳症（低体温による治療）

• けいれん（脳波検査で確認、または抗けいれん剤治療を要する）

• けいれん（脳波検査で確認、または抗けいれん剤治療を要する）

  [詳細

• 新生児室に4時間以上入院することになったその他の適応症および主な診断

登録後の以下の医療資源の使用は経済分析のために把握されます。

• 母体：延べ宿泊数（産前、産中、産後）と成人集中治療室を含むケアレベル、分娩形態

• 乳児：新生児室での乳児の延べ宿泊数とケアレベル（例.

• 介入群におけるUDCAの費用

すべての主要および副次的アウトカムは、乳児の自宅退院（出産した病院から）または他の病院への転院まで考慮される。

無作為化

介入（UDCA）群と対照（プラセボ）群の配分比は1対1になります。 無作為化は安全なWebベースの無作為化機能で管理される。 最小化アルゴリズムにより、試験施設（約30施設）、無作為化時の妊娠年齢（妊娠34週未満、34～37週未満、37週以上）、単胎妊娠と多胎妊娠、無作為化前の最高血清胆汁酸濃度（770未満40μmol/L、40μmol/L以上）について群間のバランスを取るようにする予定である。

最小化アルゴリズムはMedSciNetで生成され、割り付けコードを保持します。 各施設の研究チームが女性に接触して適格性を確認し、Webベースの無作為化を用いて介入を割り付け、その施設の薬局で調剤されるパックと関連するアルファベット数字のパック番号を提供する。 この試験はトリプルマスク方式で、試験参加者、臨床ケア提供者、アウトカム評価者、データ解析者はすべて配分をマスクされます。

緊急時のコードブレークは可能ですが、マスク解除を依頼する臨床医は、それが真の緊急事態であり、治療配分（UDCAまたはプラセボのいずれか）に関する知識が参加者の適切な臨床管理を導くために必要だと納得する必要があります。 9700>

解析

結果の解析および提示は、CONSORT（Consolidated Standards of Reporting Trials）グループの最新の推奨に従います。 統計解析計画の詳細は、Additional file 1: Text S1に記載されています。 解析はStata® version 13.1以降で行う。 マスクされていないデータは、データベースが完全にロックされた後（すべてのデータアウトカムが完了した後）、またはデータモニタリング委員会の要請があった場合にのみ解析に供される。 すべての解析はintention-to-treatの原則に従います。すなわち、すべての無作為化女性（および乳児）は、彼らが受けた治療や治療を受けたかどうかに関係なく、割り当てられた治療に従って解析されます。

人口動態および臨床データは、カテゴリ変数についてはカウントとパーセンテージ、正規分布連続変数については平均と標準偏差、その他の連続変数については中央値と4分の1または単純範囲としてまとめられます。 すべての比較分析は、無作為化時の最小化因子を調整した上で行う。 センターはランダム効果として含める。 未調整および調整後の効果推定値が提示されるが、主要な推論は調整後の推定値に基づく。

二項結果は対数二項回帰モデルを用いて分析される。 結果は、調整済みリスク比および信頼区間として提示される。 どのモデルでも収束しない場合は、ロバスト分散推定を用いたポアソン回帰モデルが使用される。 連続アウトカムは線形回帰モデルを用いて分析し、結果は調整済み平均値の差と信頼区間として提示される。 連続的なアウトカムは、アウトカムとして事前に指定された場合（および臨床的に関連する場合）以外は、統計的検定のためにカテゴリー分けをしない。 歪んだ連続変数については、未調整の中央値差と信頼区間を提示し、可能であれば分位点回帰を用いた調整済み分析を提示する。 経時的に繰り返し測定されるアウトカム（痒みの重症度や生化学的測定値）の分析には、反復測定分析技術を使用する。 また、データの偏りが大きい場合は、ランダム化後の観測値の幾何平均を報告し、ベースライン測定値および最小化因子で調整した幾何平均比を用いて試験群を比較する

周産期の結果の解析では、ランダム化した母親から生まれたすべての乳児を含めるため、分母は乳児数となる。 これらのアウトカムについては、双子間の相関は、双子群を施設内のランダム効果として入れ子にして、調整モデルで説明される。 9700>

特定前サブグループ解析

特定前サブグループ解析は、主要アウトカムとその構成要素である胆汁酸およびかゆみのアウトカムについて、統計的相互作用検定（または傾向検定）を用いて実施する予定である。 2値化されたアウトカムは，信頼区間付きのリスク比としてフォレストプロットに表示される。 事前に特定したサブグループは、最小化のために選択した基準に基づいて行う：ベースライン時の血清胆汁酸濃度（10～39μmol/L/≧40μmol/L）；妊娠年齢（妊娠34週以前に募集した参加者、34～36＋6週、≧37週）；単胎および双胎。

感度分析

主要アウトカムである痒みと無作為化から出産までの胆汁酸濃度について、介入を遵守しなかった母親または乳児を除外して感度分析を行う（770>服薬遵守率は常に自己申告の90％未満である）。

Level of statistical significance

Ninety-five percent confidence intervals will be used for all primary and secondary outcome comparions including subgroup analysis.

Missing data

Missing data as a woman or infants lost to follow-up is less than 5% expected to the following up.The reason for a result of a result for a level to be used in the same primary outcome. 収集されたすべてのデータ項目が使用されます。 9700>

経済分析

母親と乳児の入院治療および分娩形態に関するデータは、全国的に公表されている情報源を用いて費用化される予定である。 UDCAの費用（British National Formulary、National Institute for Health and Care Excellenceから取得）も、介入を受けるよう無作為に割り付けられた女性について含まれる予定である。 9700>

安全性の評価と報告

診療のたびに、臨床チームまたは研究チームのメンバーが、女性に有害事象があったかどうかを尋ね、各産科病棟で日常的に行われている適切な臨床モニタリングを受けているかを確認する。 有害事象、有害反応、重篤な有害事象、重篤な有害反応、予期せぬ重篤な有害反応の標準的な定義に従います。 各有害事象とIMPとの関連は、通常の因果関係の定義に従って、医学的資格を有する者が判断します。 安全性報告の期間は、IMPの初回投与から母親の退院及び乳児の退院までとします。 予期される事象は、UDCA の製品特性概要（Summary of Product Characteristics）に従って判断されます。 標準的な報告ガイドラインに従う。

以下の予想される有害事象および重篤な有害事象は、この妊婦集団において予想される、または参加者の日常のケア/治療の結果であると考えられるため、記録する必要はない。

• そう痒症の悪化

• 活動期産の入院

• 子宮口熟成または陣痛誘発のための入院

• 帝王切開の入院

• 成長不全など胎児の危険の疑いによる評価での入院

＜983＞

• 帝王切開での入院 または胎動の減少

• 高血圧、産前出血、早産の疑い、産前膜破裂などのモニタリングのための入院

• 精神的または社会的理由

• 不安定な嘘または外頭包皮のために入院する場合。

以下の胎児および新生児の転帰は事前に指定された転帰であり、そのため電子症例記録用紙に記録されるが、迅速な報告は行われない。

• 新生児室入院

• 死産および周産期死亡（7日以内）

• 早産（<妊娠37週完了）

• 羊水または胎盤のメコニウム染色

• 妊娠期間に対して小さい

• 発作

• 脳症（低体温で治療）

  呼吸補助の必要性-気管内チューブ（ETT）による換気または経鼻的持続陽圧（CPAP）

• 症状または血液または脳脊髄液（CSF）培養の確認により抗生物質を要する敗血症

予想外の重篤な有害事象とは、重篤な有害事象の定義に合致する事象で、上記のリストでは予想として詳細に記載されていないものを指します。 を含む。

• 母体死亡

• 母体急性肝不全で集中治療室への入院または肝移植を必要としたもの

• 予期せぬ胎児死亡または周産期の死亡で、以下のものとは無関係なもの。 ICP

品質管理・保証

各参加施設の開始は、すべての適切な承認が得られ、IMPが施設に発送された時点で、治験責任医師またはその委任を受けた者が実施します。 試験中、現場および中央で継続的にモニタリングが行われます。

各参加施設の治験責任医師（PI）、研究助産師およびその代理人は、プロトコールの遵守について十分に訓練を受け、施設固有の問題に対処することができます。 この研修は、施設での募集を開始する前に、すべての関連施設のスタッフに実施する責任がある。 PI と助産師はまた、試験を推進し、適切な施設のスタッフ全員が、募集状況、インフォームドコンセント、データ収集、フォローアップ、規制の変更などの問題を十分に把握し、必要な募集目標が時間内に達成されるようにする。

試験コーディネーターは、目標に対する募集を監視し、データ収集の完全性と質を日々監視する。

試験全体を通じて、プロジェクト管理グループ、データ監視委員会、試験運営委員会、品質保証チームが監督する中央監視があり、国立周産期疫学ユニットの試験チームと施設スタッフ間のコミュニケーションが良好に保たれる。 治験モニタリングは、治験固有のリスクアセスメントから作成されたモニタリング計画に従って実施される。 モニターは、中央モニタリングで異常が確認された施設を訪問する。 9700>

データモニタリング委員会は、無作為化プロセスや割付パターンを含め、サイトごと、試験群ごとのプロトコールの遵守状況を定期的に調査する。 データは、最低でも毎月、臨床試験ユニットでダウンロードされ、安全に保管される。 データは助産師コーディネーターが確認し、明確化が必要な場合は問い合わせを行う。 5％の記録について、データモニターが原データと電子データ入力を比較することにより、原データを検証する。 データ管理手順は、National Perinatal Epidemiology Unit Clinical Trials Unitの標準業務手順書及びMedSciNet Clinical Trial Framework User Manualに記載されている原則に従って実施される。 妊娠研究の性質上、将来関連する可能性のある健康関連の問題を追跡調査するため、データは25年以上保存されます。 9700>

データセットは、キングス・カレッジ・ロンドンおよび国立周産期疫学研究所の臨床試験ユニットのデータ共有方針に従い、研究責任者からの要請があれば、適切な学術関係者に提供され、必要に応じて共同研究者グループからの情報提供が行われます。