女性てんかん患者における第一選択薬としてのフェニトイン？

PAULO CÉSAR TREVISOL-BITTENCOURT*, VICTOR REIS DA SILVA**, MÁRCIO ALCIDES MOLINARI***, ANDRÉ RIBEIRO TROIANO***

ABSTRACT¾目的:女性てんかん患者におけるフェニトインの第一選択は？ Phenytoin（PHT）は，いくつかのてんかん症候群，特に部分てんかんにおいて，CarbamazepineやPhenobarbitalと同様に第一選択薬として使用されている． しかし、他の抗てんかん薬（AED）と同様に、不快な副作用が生じることもまれではありません。 本研究の目的は、女性患者におけるPHTの慢性的な使用による皮膚トラブルを評価することである。 方法 1990年から93年の間に、本州のてんかん集学的診療所において、731名の新患がてんかんの検査を受けた。 このうち283名が初回評価時にAED使用者であった。 PHTを服用している女性患者61名が確認された。 彼らは過去1～5年の間に，PHTを1日100～300 mgの用量で単剤または多剤併用で服用していた。 結果は以下の通りである。 50％以上の症例が、数度のにきび、多毛、歯肉過形成を併発した粗い顔貌を呈していた。 結論 PHTは、緊急の場合を除き、女性てんかん患者の治療の第一選択として処方すべきではない。なぜなら、美容上の副作用は、てんかん症候群そのものよりも社会的なハンディキャップとなることが少なくないからである。

KEY WORDS: てんかん、フェニトイン、歯肉過形成、多毛症。

てんかん患者におけるフェニトインの第一選択薬として ?

コメント ¾目標：フェニトイン（PHT）は、カルバマゼピナやフェノバルビタールと比較して非常に有効な、主に部分てんかんの治療における主要な薬物である。 また、現在、他の抗てんかん薬と同様に、脱抑制作用が生じることは稀ではありません。 本研究の目的は，女性患者におけるPHTの長期使用に関連する皮膚科学的影響を評価することである。 方法：1990年から93年の間に，Florianópolis/SCのMultidisciplinary Epilepsy Clinic/SUSにおいて，731名の新規患者が評価のために入院した． そのうち238名がすでにAEDを使用しており、61名が過去1〜5年の間、単剤または多剤併用で100〜300mg/日の用量のフェニトインを使用していた女性ユーザーであった。 結果 50％以上の患者は、にきび、多毛症、歯肉過形成の異なるレベルの組み合わせから生じる顔面の総変化を示した。 結論 緊急の場合を除き、PHTはてんかんを持つ女性の治療の第一選択として使用すべきではありません。頻繁に起こる皮膚科的副作用は、てんかんそのものよりも医学的・社会的な動揺を引き起こします。

KEY WORDS: てんかん、フェニトイン、歯肉過形成、多毛症。

フェニトイン（PHT）は、いくつかのてんかん症候群、特に部分てんかんの治療に有効であることが知られています1。 しかし、フェニトインには多くの好ましくない副作用があり、美容や皮膚に関するトラブルも少なくない。 1939年にKimballがPHTの副作用として歯肉肥厚症（GH）を初めて報告して以来、この症状にアプローチするために多くの努力が払われてきた。 歯肉ヒペルプラジアの発症機序についてはまだ議論の余地があり、その解明に向けていくつかの説が展開されている。 最も有力な説は、血清および唾液中のIgAの欠乏による局所免疫反応2、血清中の葉酸濃度の低下による歯肉嚢上皮の悪化3、歯肉線維芽細胞中の低Ca+などである4。

さらに、PHTは、催奇形性、認知障害、皮膚症候群、代謝および血液学的障害など、不快な副作用のリストを作成することがあります。 例えば、多毛症は、PHT の長期使用でよく見られる見かけによらない特徴で、これに関する最初の批判は 1975 年に Kerr が行ったものである8。 それ以来、この重要な負の側面についてコメントした神経学者はほとんどおらず、逆説的ではあるが、てんかん患者のQOLを評価する際に考慮されたことはない。

私たちは、現代てんかん学の時代に、PHT使用の結果として社会的にスティグマとなる後遺症の考えを認めるような道を少しでも加えたいと考えています。

方法 1990～93年の3年間の縦断的追跡調査によるコホート研究では，ブラジル国立保健サービスの外来てんかん学際クリニック（MCE）で，発作の調査のために731人の新患が評価された。 このサンプルはすべて、神経学、精神医学、心理学、看護学、ソーシャルワーカーからなる多職種チームによってスクリーニングされた。 抗てんかん薬（AED）を服用したことのあるすべての患者を同定した。 明らかな皮膚学的問題を呈した女性患者を分離し、過去の治療との相関を調べた。 主な対象は、皮膚科的副作用群の唯一の原因因子であるPHTの存在と、学際的チームによる臨床所見の詳細な評価であった。

結果 AED使用患者283名のうち、61名が女性PHT使用者で、1日100～300mgの単剤・多剤療法であった。 初回評価前のPHTの平均使用期間は3年7カ月であった。 平均年齢は32歳（14〜56歳）であった。 52.46% (32名) の症例では、顔面に様々な特徴が見られた。 基本的には、にきび、多毛症、歯肉過形成の組み合わせであった（図1）。 このグループの大部分では、歯肉出血に起因する口臭が顕著であった。

DISCUSSION

はじめに、PHTが主要かつ身近な抗てんかん薬であることを強調したい。 実際、MCEでは多くのてんかん患者さんにPHTを第一選択薬として処方しています。 しかし、PHTは他のAEDと同様に副作用が多く、安全な薬がありません。 皮下組織の肥厚を伴う多毛症と顔面の粗大化という不自由な組み合わせは、PHTの長期使用による一般的な合併症として報告されています。 また、GHは薬剤の高い血清レベルや治療期間と関連する傾向があります9。 しかし、この重要なテーマに関する報告がほとんどないことは注目に値する。 例えば、我々の研究では、女性てんかん患者の50％以上に、治療による残念な結果として、好ましくない特徴が見られた。 よく見られる変化とは異なり、これらの不快な副作用は元に戻らず、患者さんはこの生涯の傷を負ったままなのです。 そして今、すでに汚名を着せられた患者たちは、脳の異常現象だけでなく、これらの医原性副作用や社会的制限を受けながら生きていかなければならないのである。 多くの不幸な患者は、私たちがラスプーチン型顔貌と定義する「醜男」のような外見を呈していた。 彼らの多くは、毛深い顔が著しく変形した結果、魅力的な女性的な外見を保とうとして失敗し、果てしない削ぎ落としを余儀なくされていた。 この奇妙な外見は、粗くなった顔の特徴によって作られたもので、GHは、噛んだり歯を磨いたりすることによって引き起こされる何回かの出血の明確な原因であった。 こうして、口臭はこれらの患者のほとんどが示す自然な香りとなった。 また、このような症状に医師も含めて誰も注意を払わなかったことも、何か不思議な感じがした。 このように、口臭の原因が明らかであるにもかかわらず、それを見抜けず、慢性的で費用のかかる精神科、歯科、皮膚科の治療を受けている患者も少なくないのである。 おそらく、多くの医師や患者、その親族にとって、てんかんはいまだに恐ろしい病気として認識されているのだろう。 そのため、これらの低俗な副作用は、てんかん患者が発作から解放されるために支払わなければならない自然な貢ぎ物のようなものとして、通常無視されるか、誤った解釈をされているのです10。

これらの美容効果とてんかんに関する知識の欠如との関連は、てんかん患者の心理的景観と社会との相互作用をさらに悪化させました。 また、医師は、育った環境や医療技術の習得状況によって、これらの副作用に注意を払うか、払わないかの判断をしがちである。 従って、このような事態を前にして、異なる系統の医師が同じ態度や意見を持つことは期待できない。

最後に、読者はブラジル人がラテン系民族に属しており、社会生活を活発に送るためには容姿が重要であることにお気づきでしょう。 このことは、今回の研究の偏った側面を表しているのかもしれません。 しかし、我々は、人工的な醜さは、てんかんに苦しむ人々がより良い生活の質を得るために、彼らがどのような社会で生きているかに関係なく、役に立たないのではないかと考えています。 このような理由から、緊急の場合を除き、PHTは女性てんかん患者の治療の第一選択として使用すべきではないと考えます。なぜなら、通常、皮膚科的副作用は、てんかん症候群それ自体よりも社会的ハンディキャップが大きいからです。

1. Treiman DM. 抗てんかん薬の有効性と安全性：対照臨床試験のレビュー。 Epilepsia 1987;28(Suppl 3):S1-S8.

2. Fontana A, Sauter R, Grob PJ. IgA欠乏性てんかんとヒダントイン薬物療法。 Lancet 1976;2:228-231.

3. Poppell TD, Kelling SD, Collins JF, Hassel TM.（ポペルTD、ケリングSD、コリンズJF、ハッセルTM）。 フェニトインによる歯肉過剰増殖の歯肉切除後の再発に対する葉酸の効果。 J Clin Periodontol 1991;18:134-139.

4. Modeer T, Brunius G, Mendez C, Juntti Berggren L, Berggren PO.（ドイツ語）:Modeer T, Brunius G, Mendez C, Juntti Berggren L, Berggren PO. ヒト歯肉線維芽細胞における細胞質内遊離Ca+ レベルへのフェニトインの影響。 Scand J Dent Res 1991;99:310-315.

5. Dahllöf G, Preber H, Eliasson S, et al. フェニトインまたはカルバマゼピンで長期治療中のてんかん患者の歯周病状態。 Epilepsia 1993;34:960-964。

6. Reynolds EH. 抗てんかん薬の慢性毒性：総説。 Epilepsia 1975;16:319-352.

7. Trevisol-Bittencourt PC, Pozzi CM, Becker N, Sander JWAS. 某精神科病院におけるてんかん。 を、”Arq Neuropsiquiatr 1990;48:261-269.

8. Kerr WC: Phenytoin: reevaluation necessary (letter). Med J Aust 1975;13:2:918.

9. Perlik F, Kolinova M, Zvarova J, Patzelova V. Phenytoin as a risk factor in gingival hyperplasia（歯肉過形成の危険因子としてのフェニトイン）. Ther Drug Mon 1995;17:445-448。

10. Trevisol-Bittencourt PC, Silva VR. ブラジル南部サンタカタリーナ州のてんかん患者における代替医療。 Epicadec News 1998;12:12-16.