化学療法前の絶対血清CA125と卵巣癌生存

表1は卵巣癌における化学療法前の絶対CA125値と生存の関連に関する疫学研究の要約である。 進行した卵巣癌において、生存率と血清中のCA125抗原濃度の早期変化との関係を評価した研究がある。 治療前のCA125値は生存率と相関しなかったが、治療開始8週間後のこの腫瘍マーカーの濃度は、強力な独立した予後因子であった。 この時点でのCA125＜1541＞35U/mlの患者（n＝51）とCA125＜1063＞35U/mlの患者（n＝50）の生存期間中央値は、それぞれ26カ月と15カ月であった。 さらに、8週間後の血清CA125値が治療前の50％未満である女性の生存期間中央値は21ヶ月であったのに対し、腫瘍マーカーレベルがベースライン値の50％未満である患者では10ヶ月に過ぎなかった。 631人の卵巣癌患者を対象に行われた導入化学療法中のCA125動態に関する多施設共同研究では、化学療法前のCA125、その半減期、ナディア濃度、ナディアまでの時間すべてが無病生存率と全生存率の一変量予後因子であったことが明らかになった。 別の前向き研究では、再発卵巣癌の連続70例において、二次化学療法開始前のCA125の価値を検討した。 CA125はどのカットオフ値（35、65、132、339U/mL）でも生存率との有意な関連は認められませんでした。

進行上皮性卵巣癌患者225人における血清CA125測定法の予後価値を評価した後ろ向き多施設共同研究では、生存はステージ、残存病変、腫瘍グレード、3サイクル前の血清CA125、血清CA125半減期に大きく関連していたことが明らかになった。 Cox比例ハザードモデルでは、残存病変、血清CA125半減期、腫瘍グレードが生存率の予測に有意な値を保持することが示された。 別の研究では、進行性卵巣腺癌患者48人を対象に、化学療法前と1、2コースの各サイクル後の血清CA125値の予後を評価した。 2クール後に血清CA125値が正常値である35U/mlを下回った患者は、3クール目以降の化学療法後にCA125値が正常値まで低下した患者よりも、生存期間中央値および無病生存期間が有意に長かった。 別の研究では、白金製剤ベースの化学療法を受けた上皮性卵巣癌患者55人を最低2年間追跡調査した。 このうち化学療法前の血清CA125値が50kU/l未満であった患者は22名、50kU/l以上であった患者は33名であった。 両群の5年数理生存率はそれぞれ75％と10％であった． 進行性卵巣腺癌患者54名における血清CA125測定値の予後を評価した研究では、化学療法前から1ヵ月後までのCA125値の変化により、患者を予後別のグループに分けることが可能であることが判明した。 CA125値の減少が7倍以上の患者とそれ以下の患者に分けることで、最も優れた識別が可能であった。 最後に、上皮性卵巣癌患者85人を対象に行われた研究では、腫瘍の大きさで患者を層別化した場合、化学療法前のCA125値は予後を決定しないことが明らかになった.

化学療法前の血清CA125値絶対値と生存の関係で検討した8研究のうち、4研究は前向きで、1研究は後ろ向き、1研究はコンビニエンスサンプル、1研究は連続ケースシリーズタイプだった.また、化学療法前のCA125値絶対値は予後を決定しないことが明らかになった。 6つの研究では，化学療法前の血清CA125値の変化と生存率との間に高度に有意な関係が認められたが，1つの研究ではそのような関係は認められなかった。 1件の研究では、化学療法前のCA125は3年以内に進行する確率と強い相関があることが判明したが、化学療法前のCA125値と生存率との関係を示唆するデータは提供されなかった。 6554>

Postchemotherapy Absolute Serum CA125 and Ovarian Cancer Survival

表2に、卵巣癌における化学療法後のCA125絶対値と生存率との関連についての疫学研究を要約する。 全身補助化学療法6サイクル後の血清CA125値の予後的意義を評価したレトロスペクティブスタディがある。 無増悪生存期間中央値は26カ月、14カ月、10カ月、全生存期間中央値はI群（＜1541＞10 U/ml）、II群（10-21 U/ml）、III群（＜1063＞21 U/ml）でそれぞれ105カ月、42カ月、37カ月であった … ある研究では、腹腔内（IP）地固め化学療法前の一次治療終了時に、手術で病勢を定義した患者において、CA125が全生存（OS）の独立した予測因子であるかどうかを判定している。 連続変数として考えた場合、CA125はOSの予測因子であった。 CA125値の中央値をカットオフ値とすると、CA125≦12U/mlの患者（中央値5.8年）では、＜1063＞12（3.7年）と比較してOSが増加した。

導入化学療法1コース目と2コース目の後のCA125変化の予後価値を評価するためにレトロ的多施設共同研究を実施した。 1コース目後のCA125変化、残存腫瘍、2コース目前のCA125、患者の年齢がOSの独立した予後因子であった 。 CA125抗原の血中濃度変動とCA125の免疫組織化学的発現の予測値と、再発卵巣癌の女性患者の生存率推定に関するイメージ的基準を比較した研究がある。 多変量解析では、CA125の血中濃度変動と一次化学療法終了からの無病生存期間のみが生存率を予測し、RECIST基準を含む他の変数は生存率に影響を与えなかった。 別の前向き多施設共同研究では、判別値（それぞれ25kU/Lと100U/L）を超えるCA125とTPSの値の予後的意義が評価された。 ステージIとIIにおける腫瘍マーカーレベルは、生存率と相関がなかった。 しかし、化学療法3コース後にCA125またはTPSが上昇したIII期およびIV期の患者は、これらのマーカーが正常値の患者よりも2年OSが悪化した（それぞれ69%対26%、57%対20%）。

ある研究では、進行上皮性卵巣癌患者58人を対象に、血清CA125早期測定の予後判定値を検討した。 CA125は1サイクル目以降の無増悪生存期間と1次化学療法期間中の全生存期間のいずれにおいても極めて有意な予測因子であった。 上位四分位群（CA125＜1063＞450U/ml）の患者の生存期間中央値は7ヶ月と非常に不良であったが、下位四分位群（CA125＜1541＞55U/ml）の患者は23ヶ月と良好な生存期間であった。 CA125値が58〜221 U/mlと228〜434 U/mlの2つの四分位群では、生存期間中央値がそれぞれ16ヶ月と15ヶ月と比較的中間的であった。 別の研究では、2回の化学療法コース後に血清CA125値が35 U/ml以下の患者は、完全寛解を達成する可能性が有意に高く、生存期間中央値も有意に長いことが明らかになった。 多変量解析では、2コース後の血清CA125値が最も重要な独立した予後因子であった。

このセクションでレビューした8件の研究のうち、3件はレトロスペクティブ、3件はプロスペクティブ、1件は連続ケースシリーズであった。 これらのうち、7つの研究では、化学療法後の血清CA125値が生存の予後指標として優れていることが示された。 これらの研究は、化学療法後の血清CA125値が正常範囲内にある患者は、化学療法後にCA125値が高いままであった患者よりも、全生存期間および無病生存期間が有意に長いことを示唆している。 ある研究では、化学療法3コース後のCA125が25kU/l以下であることは、III期およびIV期の患者のサブグループでは全生存と有意に相関していたが、I期およびII期の患者では相関していなかった。 全体として、化学療法後のCA125値は卵巣癌の全生存率および無増悪生存率の良い予測因子であることを示す多くの証拠がある。

化学療法中の血清CA125絶対値と卵巣癌生存率

表3に、化学療法中のCA125絶対値と卵巣癌の生存率との関連についての疫学研究をまとめた。 シスプラチン導入ポリ化学療法中の進行卵巣癌における化学療法前の血清CA125値、CA125動態、CA125半減期の予後を評価したレトロスペクティブスタディがある。 化学療法前のCA125値は生存率に対する予後的価値を持たなかった。 しかし、CT2コース後のCA125値が正常上限値以下の患者の生存期間中央値は101ヶ月であったのに対し、CA125値が正常化しない患者の生存期間中央値は21ヶ月であった 。 別のレトロスペクティブな多施設共同研究では、進行性上皮性卵巣癌患者225人を対象に、血清CA125測定の予後を評価した。 多重ロジスティック回帰では、残存病変、血清CA125半減期、第3サイクル前の血清CA125、第1サイクル前の血清CA125がセカンドルック所見の予測に有意な値を保持することが示された。 生存率は、病期、残存病変、腫瘍グレード、3サイクル目以前の血清CA125、血清CA125半減期と有意に関連していた. 別の研究では、60人の卵巣癌患者において、減量手術後と最初の3コースの化学療法中の血清CA125の退行を検討した。 III-IV期の患者において、生存期間と（a）III期、（b）残存腫瘍1cm以下、（c）3クール後のCA125正常化、（d）CA125半減期20日以下との間に有意な正の相関がみられた。 3クール後にCA125が正常化した患者の生存期間中央値はそれぞれ27カ月と14カ月であった。

上記にレビューした3件の研究はすべてレトロスペクティブであった。 6554>

Preoperative Absolute Serum CA125 and Ovarian Cancer Survival

表4は、卵巣癌における術前CA125値絶対値と生存率との関連についての疫学研究をまとめたものである。 上皮性卵巣癌患者75名のレトロスペクティブスタディでは，術前CA125値は病期，腫瘍グレード，生存率とは有意な相関がなかった。 生存率の低下は、手術時の年齢の上昇と術後の残存病変の大きさに伴って認められた 。 また、I期上皮性卵巣癌の予後因子として術前CA125を評価した研究では、術前血清CA125値＜1541＞65 U/mLの患者は、術前血清CA125≧65 U/mLのI期EOC患者に比べ有意に長い生存期間であった 。 術前CA125値と転帰の関連を評価した別の研究では、共変量で調整した後、CA125値と疾患特異的生存率の間に有意な関連があることがわかった。 術前CA125値の上昇に伴い、死亡リスクはCA125の最高値を除いて上昇した。

ある研究では、従来の卵巣癌生存の予後因子に対するCA125の低下率の重要性を判断し、一変量解析で、CA125指数回帰曲線の傾き、正常値までの周期数、残病、プラチナ治療強度が生存の最も重要な予測因子だと判明した . 別の研究では、卵巣癌における術前CA125の上昇の程度と生存期間の関係を評価した。 生存期間の短縮は、初回開腹手術前のCA125の上昇の程度と関係があることがわかった。 5年以上生存している患者（15人）の平均初回CA125は899 U/mL、SDは±1,880 U/mL、5年未満生存の患者（67人）のCA125は1,978 U/mL、SDは±1,852 U/mL …であった。

I期上皮性卵巣癌患者における術前CA125の予後的重要性を評価した研究では、単変量解析でCA125陽性（≧65 U/mL）患者において全生存率が有意に低下することが判明した。 多変量解析では、術前のCA125が最も強力な生存予後因子であり、CA125陽性患者では病死するリスクが6.4倍であった . ある研究では、浸潤性上皮性卵巣悪性腫瘍患者687人を対象に、血清CA125値の予後的意義を評価した。 Cox多変量解析を用いて、術前の血清CA125値は独立した予後的意義を示さなかったが、術後の血清CA125値は独立した予後的意義を示した。 ある研究では、術前と術後3カ月に測定した血清CA125値を生存の独立した予後因子として評価した。 CA125は組織学的グレードや残存腫瘍塊の径と生存予後の関係に関して追加の情報を与えなかった。

術前と術後のCA125の測定が一次手術時の予後情報を改善するかどうかを評価した研究がある。 術前値が65/U/ml以下の患者は65U/ml以上の患者に比べ、有意に生存期間が長かった。 また、術後値が上昇すると予後不良となった。 この研究では、このグループの5年後の生存率は5％であったのに対し、術後値が正常な患者では42％であった。 術前術後の値が 65 U/ml 未満の患者において最も予後が良好であった。 卵巣悪性腫瘍患者52例を3〜18ヶ月間追跡調査したプロスペクティブスタディにおいて、腫瘍マーカーとしての術前血清CA125の臨床的意義が評価された。 その結果、上皮性卵巣癌41例では、CA125値はFIGOステージで示される腫瘍負荷量とよく相関していることがわかった。 しかし、CA125濃度と病理組織学的グレードとの間には相関は認められず、またCA125値は予後を左右するものではなかった。

術前の血清CA125絶対値と生存率との関係について検討した11件の研究のうち、6件はretrospective、2件はprospective、1件はconvenience sampleである。 6つのレトロスペクティブ研究のうち，4つの研究で術前血清CA125値と生存率に有意な相関が認められた。 1件の研究では、CA125が生存のための最も強い独立した予後因子であることがわかった。 2件の前向き研究では、術前血清CA125値と生存率との間に有意な相関を認めなかった。 最後に、コンビニエンス・サンプルに基づく研究でも、卵巣癌における術前血清CA125レベルと生存率との間に有意な相関が記録された。 このセクションの文献の総説は、卵巣癌における術前血清CA125値の強い予後的役割を示唆している。

Postoperative Absolute Serum CA125 and Ovarian Cancer Survival

表5は、卵巣癌における術後CA125値の絶対値と生存の関連に関する疫学研究を要約したものである。 ある研究では、術後CA125はFIGOステージ、腫瘍グレード、全生存率と相関があることがわかった 。 また、卵巣癌の術後に血清CA125が上昇した患者85人のレトロスペクティブな解析では、血清CA125の絶対値は予後を判断するのに不十分であることが示された . ある研究では、一次手術後に残存病変のない患者において、組織型、35U/mLをカットオフ値とする術後CA125値、腫瘍グレードが生存の独立した予後因子であることが明らかにされた。 一次手術後に腫瘍が残存している患者については、組織型、術後治療、残存腫瘍の大きさ、カットオフ値として65 U/mLとした術後血清CA125レベルが独立した予後因子であった . 132人の患者を評価した別の研究では、組織学的グレード、FIGO病期、残存腫瘍塊の直径と比較して、術後CA125が生存の最も強い独立した予後因子であることが判明した。 ある研究では、術前・術後のCA125の測定が、一次手術時の予後情報を改善するかどうかを評価した。 術後の数値が上昇すると予後不良となる。 この研究では、術後値が正常な患者の5年後の生存率が42％であるのに対し、この群では5％であることがわかった。 予後が最も良かったのは術前術後の値が65U/ml以下の患者であった .

術後血清CA125絶対値と生存率の関係で検討した5試験のうち，2試験がretrospective，2試験がpropective，1試験がconvenience sampleだった。 4つの研究では，術後血清CA125値は卵巣癌の生存に対する強い独立した予後因子であることがわかった。 一方、1件のみ術後血清CA15は有意な予後因子ではなかった。

Serum CA125 Half-life and Ovarian Cancer Survival

表6は血清CA125半減期と卵巣癌の生存率との関連性に関する疫学研究をまとめたものである。 ある研究では，直下濃度，残存腫瘍量，化学療法コース数がDFSとOSの独立した予後因子であることが判明した。 CA125のグループ分類は、DFSのみ独立した予後因子であることがわかった。 別の研究では、CA125の半減期、CA125の直下点、直下点までの時間について検討された。 CA125動態の中央値（範囲）は以下の通りであった。 CA125半減期は15.8日（4.5-417.9日）、nadirは16 kU/l（3-2610 kU/l）、nadirまでの日数は85日（0-361日）であった。 Coxモデルでは，CA125半減期，残存腫瘍，直下濃度，ステージがDFSとOSの最も強力な予後因子であった .

レトロスペクティブ研究において早期化学療法中の血清CA125半減期の25%，50%、75%4分の1はそれぞれ10，14および20日であった。 50％の五分位値（すなわち14日）をカットオフリミットとすると、血清CA125半減期は治療に対する完全奏効の可能性だけでなく、無増悪生存期間と全生存期間の独立した予後因子であった …。 別のレトロスペクティブな研究では、CA125半減期＜1541＞20日および＜1063＞20日の患者の生存期間中央値は、それぞれ101カ月以上および18カ月であることが明らかになった。 Cox解析では、生存の独立した予後変数として、治療効果、カルノフスキー指数、残存病変、腫瘍グレード、CA125半減期、およびCA125動態が挙げられた。 別の研究では、進行上皮性卵巣癌患者225名において、残存病変、血清CA125半減期、腫瘍グレードが生存率の予測に有意な値を保持していた。

別の研究では、ステージ、残存病変、最小CA125、CA125 t1/2はそれぞれ、感度97、70、34、49％、特異度33、83、100、83％と診断後3年以内の持続病変または再発を予測できた … 別のレトロスペクティブな研究では、生存率と(a)III期、(b)残存腫瘍1cm以下、(c)3クール後のCA125正常化、(d)CA125半減期20日以下との間に有意な正の相関があることが示された。 CA125半減期＜1541＞または＝20日 vs ＜1063＞20日は、III-IV期患者の治療初期における生存の独立した予後因子となる。＜6554＞＜3795＞ある研究では、導入化学療法中の血清CA125半減期が16日未満だった患者の推定生存率は68％で、一方、16日以上だった患者49人の18％である。 別の研究では、CA125の半減期が20日未満であることは、全生存期間の延長と関連していた。 サーベイランス手術で最終的に無病となった患者では、一次手術後65日以内に血清CA125値が35 U/ml以下に正常化することも生存率の改善を示唆した。 ある研究では、CA125の半減期が20日未満、20〜40日、40日以上であれば、予後良好、中間、不良の患者を識別でき、2年数理生存率はそれぞれ76%、48%、0%であることが明らかになった。 血清CA125半減期が20日以上または20日未満の患者の完全寛解達成率は、それぞれ15％および67％であった。 別の研究では、半減期が20日以上の患者は進行率が3.2倍高く、進行までの期間の中央値がわずか11カ月と、半減期が20日未満の患者の43カ月に比べ有意に短かった

女性卵巣癌患者の血清CA125半減期と生存の関係について検討した12の研究のうち、8研究が回顧的、1研究が前向き、3研究が連続ケースシリーズだった。 11の研究では、血清CA125半減期は生存の独立した予後指標であった。

Nadir Serum CA125 and Ovarian Cancer Survival

表7は、卵巣癌における血清CA125直前値と生存の関係に関する疫学研究をまとめたものである。 ある研究では，直下濃度，残存腫瘍量，化学療法コース数がDFSとOSの独立した予後因子であることが判明した。 別の研究では、CA125の直前濃度および直前までの時間について検討された。 CA125の動態の中央値（範囲）は以下の通りであった。 CA125の動態の中央値は16 kU/l (3-2610 kU/l)で、濃度低下までの期間は85日 (0-361 日)であった。 Coxモデルでは、CA125の半減期、残存腫瘍、ナディア濃度、病期がDFSとOSの最も強力な予後因子であった。 さらに最近、CrawfordとPeaceは、全生存率と無増悪生存率の予後因子として、直前のCA125値が正常範囲内にあるかどうかの違いを検討した。 1541> 10 U/ml、11-20 U/ml、21-30 U/mlという任意に定義した群を用いて、彼らはCA125 < 10 U/mlの患者（生存期間中央値2436日）とCA125 > 11-20 U/mlまたは21-30の患者（両群とも生存期間中央値537日）の間でのみ全生存期間が統計的に有意に増加することを実証した。 多変量解析では、nadirは依然として非常に有意であった。 別の研究では、上皮性卵巣癌患者223名において、CA125のトレンドが最も有意な変数であり、FIGOステージがそれに続いた。 表7 卵巣癌の直前CA125値と生存率の関係

直前CA125値と生存率の関係で検討した4件の研究はすべてレトロスペクティブであった。 すべての研究で，直下濃度は無病生存率および全生存率の独立した予後因子であることが明らかにされた。

Time to Reach CA125 Nadir and Ovarian Cancer Survival

Table 8は卵巣癌におけるCA125 nadir到達時間と生存率との関連についての疫学研究をまとめたものである。

ある研究では，CA125濃度nadirとnadirまでの時間について検討されている。 Coxモデルでは，CA125半減期，残存腫瘍，ナディア濃度，ステージがDFSとOSの最も有力な予後因子であった。 この研究は、卵巣癌の確立された予後因子の中で、CA125の半減期とナディアル濃度が強力で独立した予後因子であると結論づけた。 別の研究では、卵巣癌患者において、治療前の変数に基づく予後予測モデルにCA125の正常化時間を組み込むことで、SLLを不要にできるかどうかを検討した。 CA125血清レベルの正常化までの時間（連続変数または2カテゴリー変数として分析）は、モデルに含めると独立した予後的な役割を果たした。 治療前の予後変数が良好な患者、および治療開始時にCA125の迅速な正常化を示した予後中程度の患者は、5年生存率が80%であったのに対し、残りの患者の5年生存率は16%だった。

CA125 Area under the Curve (AUC) と卵巣癌の生存

A study evaluated the usefulness of CA125 normalized in time area under the curve (CA125 AUC) to signalise epithelial ovarian cancer relapse.The studyは、CA125の正常化曲線面積の有用性を評価した。 111名の患者データを，患者の再発を予測するためにCA125 AUC増加値に基づく2つの異なるアプローチで提出した。 基準Aでは、ファクター（F）1.25（以前の状態から25％増加）で最高の精度を達成し、基準Bでは、25、50、75、100 IU/mLのカットオフ値で最高の精度を達成した。 基準Aで達成された再発までの平均時間は181日であり、基準Bではそれぞれ131日、111日、63日、11日であった。 この研究の結果から、患者の再発検出には両基準を併用し、順次適用することが非常に望ましいと結論づけられた。 別の研究では、全生存期間を予測するための新しい動態パラメータとして、CA125曲線下面積（AUC）の有用性が検討された。 一次化学療法に完全奏効した患者のCA125 AUCは平均48.8、部分奏効した患者は平均251.7IU/ml*日、無奏効または病勢進行の患者は平均316.5IU/ml*日であった。 CA125のAUCが最も優れているのは、化学療法に対する完全奏効の予測で、カットオフ値は100IU/ml*days、精度は82%であった。

Longitudinal Serum CA125 and Ovarian Cancer Survival

表9は、卵巣癌におけるCA125値経時値と生存率との関連性に関する疫学研究の要約である。

最初の研究は多施設共同研究で，導入化学療法1コース目と2コース目の後のCA125変化の予後価値を評価するために行われたものである。 全患者のCA125測定は、化学療法の各サイクル（平均3週間ごと）の前に行われた。 この研究のデータは、最初の化学療法コースによって引き起こされた早期のCA125の変化が、化学療法後の病理学的完全奏効の達成確率と生存期間の両方に強く相関していることを示していた。 別の研究では、進行卵巣癌患者における血清中のCA125抗原の早期変化と生存の関係が評価された。 治療前のCA125値は生存期間と相関がなかったが、治療開始8週間後のCA125濃度は強力な独立した予後因子であった＜6554＞。