はじめに

分化型甲状腺癌（DTC）の治療は、甲状腺全摘術、131Iによる甲状腺残部の切除、高サイロキシン量による治療からなる三点セットに基づいています。 この最後の戦略は、通常「抑制的治療」（ST）と呼ばれ、75年以上前に甲状腺抽出物の投与がDTC転移の経過を改善することが示され、有用な治療法として提唱されました1。 TSHは甲状腺細胞の増殖と分化の主要な因子である。 DTCではこの栄養効果が維持されるため、高用量のサイロキシンで抑制することで、手術や切除で死滅しなかった残存がん細胞の増殖を防ぐことができます。

しかしながら、特に腫瘍細胞において細胞増殖因子としてのTSHの優勢な役割に疑問が呈されたことから、最近この仮定が覆されています2,3。 一方、過去10年の間に腫瘍形成の分子基盤の理解が進んだ結果、DTCの最適な治療法について新たな疑問が生じました。 その一つがST療法であり、ST療法はその副作用とは別に、DTC自身や二次的な腫瘍の増殖を誘発する可能性がある。 本研究の目的は、これらの知見に基づいてSTの現状をレビューすることである。

弱い科学的根拠

STはその進歩的な導入以来、広く受け入れられ、DTCのすべての治療プロトコルの一部となっている。

2002年にMcGriffら4名が、このテーマに関する最初で唯一のメタアナリシスを発表した。 これらの著者らは、研究に十分であると考えた10件の論文のみを分析し、それ以外は重大な方法論的制限から解放されていないものであった。 一方、Youngら9の論文は濾胞癌（FTC）のみを分析し、SandersとRossi7による論文は隠れた癌、すなわち転移段階で診断された癌のみを対象としている。 さらに、報告されたシリーズにはかなり古いDTC症例が含まれていた。 例えば、Waneboら10 の研究は1976年に終了し、Cadyら5 の研究は1931年から1970年の間にDTCの治療を受けた被験者を含み、SandersとRossi7の研究は1940年から1990年にモニターされた患者群を分析し、非常に参照されたMazzaferriとJhiang8 のシリーズは1950年から1993年の症例を報告したものであった。 これらの患者に対して行われた診断や治療方法が、現在に外挿できないことは明らかである。 最後に、異なるシリーズにおける症例数も少なかった。 SandersとRossi7は92例を報告し、STの有効性を示すために最もよく引用されるPujolらの研究11では121例を対象としている。 しかし、これら全ての研究の特徴に基づき、McGriffらによるメタアナリシスでは、高用量のサイロキシンによる治療は有効であるが、DTC患者の生存率の改善に関してはほとんど意味がないと結論づけている

メタアナリシスに含まれる研究の中には、特定の状況下でSTが有効であることを認めたものもある。 Cooperら12は、TSH阻害は高リスクに分類される患者にのみ使用されるべきであると示唆した。 McGriffらによるレビューの後、患者の選択とSTの広範な使用は再考されるべきであるという認識が強まった。そこで、Jonklaasら13による2006年の研究では、この治療法の有効性が層別化された。 著者らは、I期では生存率とTSH抑制の程度は関係ないことを見出した。 II期では、TSHレベルが3mU/Lより高い場合、直接的な関係が見られた。 III期とIV期では、STと生存率の間に明確な相関が認められた。 さらに、Hovensら14は最近、TSHの値が約2mU/Lであることを、病気の再発リスクを最もよく判別できるカットオフ点として定義した。 これらのことから、より合理的で個々の患者の特徴に適応したSTアルゴリズムが提案された15。この新しいアプローチは、いくつかのガイドラインや実際の推奨事項で見られるようになった16,17

STの有効性を評価した現在までの唯一の無作為前向き試験が、最近発表された。 杉谷と藤本18は、DTCの手術を受けた400人以上の患者を2群に無作為に割り付けた。 第1群ではTSH抑制を達成するためにサイロキシンを投与し、第2群の患者はTSHを正常範囲に維持する治療を受けた。 平均7年の追跡調査の後、著者らは無病期間、再発、再発時期、遠隔転移、全死亡、特異的死亡率に関して、2群間に有意差を見いださなかった。 この点を分析した報告はいくつかあり、最近本誌に掲載されたReverterとColoméによる優れた総説19もその一つである。 STの最も重大な有害作用は、患者に慢性的に引き起こされる潜在性甲状腺機能亢進症に由来するものであり、それはしばしば真の、症状のある臨床的甲状腺機能亢進症を引き起こす。

甲状腺ホルモンとがん

甲状腺ホルモン（THs）とがんには直接関係があることが1世紀以上前に指摘されている20。 さまざまな研究により、ホルモン値と腎臓、膵臓、卵巣、乳房腫瘍などさまざまな新生物の発生との間に有意な関連があることがわかった21。1984年、Brintonら22は、甲状腺機能低下症の女性にTHsによる補充療法を開始すると、乳癌のリスクが10倍以上増加すると報告している。 ノルウェーで29,000人以上を対象に9年間モニターして行われた大規模な疫学調査では、TSH値が0.5mU/L未満ではがんの発生が増加することが示された（ハザード比、1.34；信頼区間、1.06-1.69）23。肺がんおよび前立腺がんの悪性度が最も高いことが示された。 この点、最近の研究では、甲状腺機能低下症が抗がん剤治療の効果を高める可能性が示唆されている21。具体的には、甲状腺機能低下症を経験した腎臓がん患者では、スニチニブとソラフェニブの投与後に無増悪期間の延長が報告されている24、25。このことから、腫瘍増殖と血管新生の両方に、何らかの役割を果たすと推測されているTHsがある。 8655>甲状腺ホルモン作用の新しいパラダイム

インテグリンは、様々な細胞外タンパク質、成長因子、特定のホルモンと相互作用して細胞内反応を引き起こすことができる膜貫通型のヘテロダイマーのグループである。 インテグリンを形成する2つのサブユニット（α、β）の様々なサブタイプの組み合わせにより、現在までに20種類以上のインテグリンが報告されています。 2005年、Berghら26は、αVβ3と呼ばれるインテグリンに、HT受容体として働く特異的な部位があることを報告した。 これは、HT、特にトリヨードサイロニン（T3）は核内受容体（TR）を介してのみ作用するという従来の概念を変えるものであった。 一方、HTの作用の中にはTRを介さないものもあることが、すでにさまざまな研究によって示されていた。 したがって、従来の受容体との相互作用による作用は「ゲノム作用」、それ以外の作用は「非ゲノム作用」と呼ばれるようになった27。 Berghらによる研究26 このインテグリンは、T3に特異的な遺伝子座とテトラヨードサイロニン（T4）に別の異なる遺伝子座を持っていることに注目すべきである。

インテグリンαVβ3は内皮細胞や平滑筋細胞に発現しているが、乳癌、前立腺癌、肝癌など非常に多くの腫瘍の細胞膜に特に強い発現を示している。 Berghらの研究26では、THによるインテグリンの活性化がTHの血管新生促進作用に関与し、T4-αVβ3複合体はmitogen-activated protein kinaseに依存するシグナル伝達経路（またはMAPK経路）を活性化することにより作用すると示唆された。 この仮説は他の研究でも支持されており、100年以上前に初めて疑われたがんとTHsの関係は、現在ではαVβ3受容体の活性化によるものと考えられている29,30。 また、最近になってT4がこの現象に重要な役割を果たすことが分かってきた。

甲状腺がんへの影響

先に見たように、THは一方ではがんの進行に刺激的な役割を果たすかもしれないが、病態生理的には、MAPKシグナル経路の活性化を示唆する証拠があり、これは細胞の分化と増殖の重要な経路であり、甲状腺乳頭がん（PTC）の発生に決定的に関与することがわかってきている。31 これらのデータにより、DTCの治療計画におけるSTの影響が検討されるようになり、STの新たな未知の副作用の可能性が示唆された：STはDTCの進化または二次腫瘍の発生に関連する可能性がある。 この点に関して利用可能な実験データはほとんどない。

Hoffmannら32は2005年に、正常甲状腺組織がαVβ3を発現し、様々なDTC細胞株が可変のインテグリン発現パターンを示すことを示した。 さらに、Illarioら33は、T4-αVβ3複合体が甲状腺細胞のMAPKシグナル伝達経路を活性化することも示している。 さらに最近、Yalcinら34は、実験的濾胞癌モデルにおいて、T4-αVβ3遮断が血管新生能と腫瘍量の両方を減少させることを報告した。 興味深い論文では、Linら35が、生理的なT4レベルでT4-αVβ3を活性化すると、PTCとFTCの細胞培養において増殖刺激とアポトーシス能力の減少が起こることを発見した。 8655>TSH抑制療法と二次腫瘍

DTC患者は、二次原発腫瘍（SPT）を発症するリスクが一般集団よりも高い。 3つの大規模な疫学研究36-38やメタ解析39など、ここ数十年で報告された研究では、SPTのリスクが予想より5-31％大きいことが確認されている。 De Vathaireら41は、大腸癌発生の増加は131Iの総投与量と関係があると報告している。 より最近では、Fallahiら42が、40GBq（1.08Ci）以上の累積総線量はSPTの有意な増加と関連すると推定している。 Ronckersら37人は、米国のSurveillance, Epidemiology, and End-results（SEER）プログラムの患者コホートに基づく研究を実施した。 著者らは、放射性同位元素への曝露がより多い組織における腫瘍のサブグループの発生率を分析した。 これらの腫瘍には、唾液腺、胃、小腸、膀胱の腫瘍と白血病が含まれる。 これらの腫瘍のいくつかを経験するリスクは、131Iを受けたDTC患者では、焼灼療法を受けなかった患者と比較して2倍高かった

しかしながら、他の著者らはSPTと131I治療の間に関連はないことを見出した。 BhattacharyyaとChien43は、アイソトープ治療を受けたかどうかによってDTCの2つの患者群を比較し、STPが未治療患者の6.7％と治療患者の4.8％で発生することを発見した。 同様に、Berthe et al.44とVerkooijen et al.45は、使用した治療法の種類による影響はないとしている。 この事実と、逆の関係も有意であるという証拠37,38,46（甲状腺外新生物で、その後DTCを発症した患者）とが相まって、他の仮説が検討されるようになってきている。 したがって、患者は何らかの環境条件または遺伝的素因など、異なる腫瘍の発生に対する共通の危険因子を持っている可能性が示唆されている45,47

SPTのリスクにおけるSTの潜在的役割については、発表された研究はない。 これは完全に推測に過ぎないが、大多数のシリーズにおいて、最も一般的なSPTは乳癌、腎臓癌、前立腺癌であり、これらはTHsと癌の関連に最もよく関わるものであることは興味深い。

TSH an Differentiated Thyroid Carcinoma

DTCにおけるTHsおよびTSHの役割はさらに複雑であると思われる。 既に述べたように、Hellevikらによるノルウェーの疫学的研究23では、0.5mU/L未満のTSH値は様々な腫瘍の高いリスクと関連しているが、DTCでは逆のことが起こる、すなわちTSH値と甲状腺癌のリスクの間に直接的関係があるようだという証拠がいくつか存在する。 Boelaertら48は、2006年に血清TSH値が悪性腫瘍の独立した予測因子であることを報告した。 その後、他の研究により、術前のTSH値は甲状腺結節性疾患（TND）におけるDTCのリスクマーカーであることが示された49,50 Jinら51は、TND患者において、TSH値が0.9mU/L未満であれば、DTCを経験する確率は10％だが、TSH値が5.5mU/Lより高くなるとそのリスクが65％に上昇すると発見している。 さらに、TSHの上昇は、より進行した段階で診断される、またはより攻撃的なDTCとも関係がある。49,52 我々のグループは最近、TNDおよび潜在性甲状腺機能亢進症の患者の悪性腫瘍のリスクが12％であり、TSHが正常範囲内の場合は20.5％に、潜在性甲状腺機能低下症の患者では42％に増加すると報告した 53。 TSHレベルは、順に腫瘍の大きさと相関しており、平均レベルはDTCのないTNDでは1.36±1.62mU/L、最終診断が1cm未満のDTC（微小癌）患者では1.71±1.52mU/L、より大きなDTCのケースでは2.42±2.5mU/Lだった。

結論

STは通常DTCに対する治療スキームに含まれている。 STに伴う潜在性甲状腺機能亢進症が、特に心臓血管や骨レベルでの副作用を引き起こす可能性は以前から考えられてきた。 最近では、THsに由来する増殖および血管新生促進作用は、ホルモンとインテグリンαVβ3との相互作用によるものであることが確立されている。 このSTへの作用がDCTの経過と二次腫瘍の発生の両方に及ぼす影響については、現在のところ不明である。 一方、低TSH値は甲状腺外腫瘍のリスク上昇と相関するが、TNDではDTCのリスクを低下させるようである。

DTCは伝統的にTSH依存性腫瘍のグループと考えられており、それゆえSTによるTSH阻害は有効な対策と考えられていた。 しかし、DTCがTH依存性である可能性や、THが腫瘍の経過に直接作用することは考慮されることはなかった。 今後、どの腫瘍がTSH依存に近く、どの腫瘍がTHsへの依存が優勢であるかを明らかにする必要がある。 このアプローチにより、標準治療に反応しない症例を理解したり、STが普遍的な有効性を示さない理由を理解したりすることができるかもしれない。 DTCの発生・進展におけるTSHとTHsの特異的な役割を明らかにし、あらゆる副作用を最小限に抑えながら最も適切な治療を個別に最適化することが目的である＜8655＞利害関係＜8800＞著者は利害関係がないことを表明している＜8655＞。