Abstract

食道癌の転移は，リンパ節，肺，肝臓，骨，副腎，脳への転移が最も多いパターンである． 一方，予期せぬ部位への転移（UM）の報告も増えており，診断，病期決定，管理の道筋に影響を及ぼしている。 PubMedデータベースを用いて、以下の見出し「Esophageal」と「Metastasis」または「Metastases」の系統的検索を行い、10049件の論文を抽出し、expected ECMを示す論文を対象としている。 症例の84％は男性で、平均年齢は60.7歳であった。 ECは65%で下3分の1に位置していた。 UMの3分の2は下部食道から発生し、2つの主要な組織型は、腺癌40％、扁平上皮癌60％であった。 転移は頭頸部（42％）、胸部（17％）、腹部および骨盤（25％）、四肢（9％）、皮膚および筋肉の多発（7％）の5つの主要解剖学的部位に向かって播種されていた。 EC転移は、同期性42％、メタクロナス58％、孤立性53.5％、多発性46.5％であることが判明した。 全生存率は10.2カ月であった。 ECMの遠隔転移はEC関連死亡の大半を占めるため、ECMの播種パターンに関する理解はより広範な研究が必要である。 これらの重要なデータは、最適な癌のアプローチと治療の基礎となるものである。 Introduction

食道癌（EC）は世界的に見ても非常に侵攻性の高い癌の一つであり、そのためECの特徴について研究した論文は比較的少ないと言える。 米国における食道癌の発生率は長年安定しており，5年相対生存率は限局性腫瘍（N0-M0）で40％，進行遠位転移性腫瘍（M1，）で4％である。 遠隔転移は癌関連死の最も一般的な原因であるため、EC細胞の播種の秘密はECの特徴を最適にアプローチする上で最も貴重な鍵となる。

これまで、いくつかの研究はECのリンパ行性-血液学的転移パターンの複雑さを調査してきた。 明らかに、ECの局所および予想される遠位転移の特徴は広く研究されている。 しかし、予期せぬ食道癌転移（ECM）の頻度について報告された臨床論文は極めて少ない。 そこで、腫瘍細胞の分布原理をより深く理解し、最適ながん制御戦略を決定することを目的として、予期せぬECMの分布に関する科学文献をレビューし、要約した。 研究対象および検索戦略

1982年から2017年2月の間にPubMedデータベース（US National Library of Medicine, Bethesda, Maryland）を使用して、研究者によって体系的な医学文献検索が行われ、珍しいECMについて記載された論文を特定した。

最初に、次のキーワード「食道」と「転移」または「転移巣」で、10049件の論文を特定し、さらに他の資料から6例を特定して組み入れた。 次に、これらの論文のタイトルと抄録を確認し、転移が予想される論文は調査から除外し、予想外のECMの症例報告またはケースシリーズを示す論文は調査対象とした。 最終的に、関連する論文をレビューし、最終的な解析のために分類した。 図1は、データの検索と抽出のフロー図を表す（1982年から2017年2月の間）

2.2. 選択基準

システマティックレビューは、ありとあらゆる論文を含めるために、非常に幅広い検索プロセスからスタートした。 次のステップでは、ECMの異常な場所を記述した英語の原著論文、ケースレポート、ケースシリーズ、またはエディトリアルレターのみに検索を限定しました。 肝臓、骨、肺、副腎、脳は、それぞれ一般的な転移部位と見なされ、調査から除外された。 また、特異的な転移経路を持つことから、壁内転移を記載した論文も除外基準に加えた

2.3. データの選択

著者らはタイトルや抄録をもとに研究を選択した。 包括基準を満たした研究をレビュー対象として選択した。 抄録から包括基準を満たすかどうかが不明な場合は、全文を検索してさらに評価した

2.4. データ抽出と収録資料の品質評価

データベースを構築するために、予期せぬECMの計164例（147論文中）を選択した。 各論文から以下のデータ要素を抽出した：著者名、出版年、論文の種類、患者の性別、診断時の年齢、がんの組織型、食道内の腫瘍位置、診断時のステージ、原発腫瘍の管理、転移部位、転移の特徴（孤立性、多数、同期性、メタクロナス、最初の腫瘍診断後の発症）、転移の管理、転帰、生存率。

抽出されたデータはExcelの表で処理され、3人の著者によって検証された。 結果

3.1. 患者の特徴

1982年から2017年2月の間に、合計164人の患者が研究に含まれた。 予期せぬ転移を有するECの臨床病理学的特徴を表1にまとめた。 一般に，84％が男性，16％が女性で，診断時年齢の中央値は60.7歳であり，そのほぼ半数が初診時にIV期と指定された。 予期せぬ転移の約3分の2は下部食道から発生し、がんの組織型は大きく分けて腺がんが40％、扁平上皮がんが60％であった。

3.2. 予期せぬ食道癌転移の解剖学的分布

予期せぬECMは異なる解剖学的部位に転移する傾向がある。 統計解析の目的で、転移を頭頸部、腹骨盤、胸部、四肢、皮膚・筋肉の多発性転移の5つの主要解剖学的部位（群）に応じて層別化した（図2）。 一方、図3は、臓器転移によって異なる解析シナリオを示しています。 例えば、皮膚、眼球、筋肉、心臓が最も多く（13％、12％、9％、7％）、扁桃、舌、小脳はほとんど報告されていない（それぞれ1例のみ）。

図2

3.3． 食道癌の5つの主要な転移解剖学的グループにおける特徴

本研究では、転移主要部位における多くのECの主要特徴の頻度を評価した。

まず、一般的な転移解剖学的グループに関しては、図4に示すように、頭と首への転移が最も多い予期せぬ転移（42％）を表し、下部食道は最も頻繁に最初の腫瘍部位（66％）と考えられている。 一方、上部食道は8％に過ぎず、頭頚部と四肢が90％を占めている。

次に、臓器転移の層別化については、胸部群では心臓と乳房が最も多いUMの部位となり、腹腔群では腎臓、すい臓、脾臓に多く、頭頸部群では眼、あご、頭蓋骨、硬膜に最も多く広がっていた(図 3).

第三に、腫瘍の組織分類についてであるが、図5で解明されたように、一般的にはSSCが60％を占めている。 腹部骨盤部、胸部では、SCCが75％以上を占めた。 しかし、頭頸部では60％、多発性皮膚・筋肉では50％が腺癌であった

第四に、転移解剖学的グループと初期癌病期との関係を図6に示したが、一般に83％の症例が初期にIIIまたはIV期と診断されることが示された。 しかし、胸部群では42％がI期またはII期であり、多発性転移群では100％がIV期であった。

3.4. Cancer-Metastasis Synchronizations

重要な変数として、我々は異なる解剖学的グループにおける癌と転移の同期の確率を調査した。 図7に示すように、一般に、転移が最初の腫瘍と同時に診断された症例は42％であり、興味深いことに、この率は多発性転移群で91％に達し、時には腫瘍の最初の症状であることもあった。 一方、転移は58％（四肢群72％）の症例でmetachronousであり、最初の腫瘍から転移の診断までの間隔の中央値は8.3ヶ月（四肢群4.5ヶ月、腹部骨盤群13ヶ月）であった。

部位に基づく転移管理計画の分析は図9で示され、一般的に手術が管理計画の一部であることが44％、管理なしが17％で該当することが顕著であった。 しかし、解剖学的なグループを考慮すると、腹骨盤グループの70％で手術が可能であり、胸部グループの37％で管理は適用されないという結果であった。

転移の解剖学的位置と癌と転移の同期の両方が全成績に与える影響を図9に示した。 同期性に関しては、同期性群では生存期間が13ヶ月であったのに対し、メタクロナス群では6.1ヶ月であった。 別の観点からは、生存率は多発性皮膚・筋転移群の4ヶ月に対して、腹部骨盤群の16ヶ月に近づいた。 議論

歴史的に、がん遠隔転移は常にがん管理の大きな進歩を達成するための最も潜在的な障壁とみなされてきた。 また、がん関連死亡の90%に関与していることから、腫瘍細胞がどのように異なる解剖学的部位に転移するかという問題は、最適ながん治療計画を確立する上で重要な役割を担っている。

驚くべきことに、食道がんの局所および通常の遠隔転移が生存と予後に与える影響は、様々なよく管理された研究において広く研究されている。 一方、予期せぬ転移は散発的な症例報告や小規模な症例シリーズ研究によってのみ検討されてきた。

そこで本研究では、食道がん予期せぬ転移の特徴を明らかにし、異なる解剖学的部位分布におけるその臨床病理学的変化を検討した。

本研究により、食道癌は予期せぬ部位への転移を起こしやすく、この挙動は食道特有の解剖学的特徴に起因すると考えられ、食道癌特有の極めて攻撃的な性質を明らかにする上で重要な役割を担っていることが明らかとなった。

すでに知られているように、漿膜の欠如と、最近発見された大動脈食道靭帯を含む縦隔構造と連結する食道周囲外膜の存在は、リンパ節転移頻度と周囲および遠位器官への腫瘍浸潤に重要な影響を及ぼしています。

これらの特徴は、下甲状腺動脈から脾動脈まで、異なる動脈の供給を受けている複数の動脈資源（血管系の共有）に起因していることもあります。 さらに食道外静脈は局所的に対応する大血管（上方では頸静脈または奇静脈と半奇静脈、下方では左胃静脈と脾静脈）へ流れ込んでいる。 興味深いことに、筋壁を貫通した小血管は豊富な粘膜下神経叢を形成し、低病期の癌（1または2）患者の一部に予期せぬ遠位転移が存在することを説明することができる。

さらに、リンパ節転移（逆行性および双方向性）を含む食道リンパ網の複雑な解剖学的経路は、食道癌の転移がランダムに分布する可能性を説明することができます。 静脈ルートは大静脈を経て肺系に移行し、標準的な肺転移を、あるいは門脈系を経て肝転移を引き起こすと考えられる。 しかし、皮膚、陰茎、唇、網膜などの末端臓器や解剖学的構造物への孤立した遠隔転移は、リンパ行路や静脈行路だけではほとんど説明できない。 腫瘍はほとんど常に動脈ではなく静脈から転移するにもかかわらず、それらの予期せぬ転移の経路は動脈経路で説明できるかもしれない。 前者の可能性を支持するものとして、動脈血は静脈血よりも腫瘍細胞の循環源として優れていることが証明されている。

リンパ経路は、頸部、縦隔、または胃の局在といった隣接する解剖学的構造への浸潤を説明できるだろう。

私たちの考えでは、動脈ルートは、腫瘍塞栓が解放されて主動脈に向かい、解剖学的方向に従って最終的に遠位末端臓器に到達する方法であると考えられる。 我々の観察によると、いくつかの転移は単発で、原発腫瘍の再発を伴わないメタクロナスであったので、この命題を補強するものである。 この解剖学的仮説は，腫瘍の進化の過程で獲得されたある種の分子的特徴が，異なる錠前のための一つのマスターキーとして機能するか，あるいは二つの宿主臓器の微小環境が互いに似ており，それによって解剖学的に異なる二つの場所での転移が等しく促進されるという解剖学以外の仮説にも加えることができる． 例えば、Bruzziらは、外見上、予期せぬ場所にあることがある食道癌の遠隔転移を検出する上で、統合CT-PETの重要性を明確に示している。 さらに、Nguyenらの結果（真の全身F-18 FDG PET/CTを使用）では、食道癌では予期せぬ軟部組織転移が7.7％と、リンパ腫や肺癌に比べて高い有病率を示した。さらにこの研究では、これらの転移のかなりの割合（46％）が典型的な全身限定視野の外に発生していることから、限定されたスキャンでは軟部組織転移の真の範囲が過小評価されるかもしれないという仮説も立てている . 最後に、孤立性UMの可能性は高いが、それでも全生存率が低いという我々の知見は、Türkyilmazらの研究が、化学療法を受けたかどうかにかかわらず、異なる臓器に血行性転移を有する患者の生存率が同様であることから、現在の病期分類技術だけではECの播種性腫瘍細胞を検出できないことを示していることも明らかにできる

このレビューはこれだけのデータ数を有する最初のものだが、データの均一性に関して多くの制約を有する。 しかし，ECの重要なポイントを浮き彫りにしている。 要約すると、主要な解剖学的部位における予想外のECMに関する我々の現在の研究は、効果的な癌制御戦略に大きな影響を与える転移進行の可能な経路を理解する上で、他の基礎および臨床研究を強く支持するものである。 この予想外のECMを明らかにするために、多施設共同研究、生体内実験、解剖学的研究が必要である

5. 結論

食道癌の予期せぬ転移はどの癌期にも起こりうるため、食道癌の異なる病期において慎重な身体検査（皮膚、眼、筋肉）と全身検査（統合CT-PET）が必要である。 EC関連死亡の約半分を占めるEC転移の播種パターンの理解は、より広範な研究調査を必要とし、これらの重要なデータは最適ながんアプローチと治療の礎となる。