触媒ドメインはポリ（ADP-リボース）の重合に関与している。 このドメインは、PARPファミリーの全メンバーに共通する高度に保存されたモチーフを持つ。 PARポリマーは、アポトーシス過程を誘導する前に、200ヌクレオチドまでの長さに達することができる。 PARポリマーの形成は、ヌクレオシド三リン酸からDNAポリマーが形成されるのと似ている。 通常のDNA合成では、ピロリン酸が脱離基として働き、デオキシリボース糖をつなぐリン酸基が1つ残ることが必要である。 PARはニコチンアミド（NAM）を脱離基として合成される。 これは、リボース糖の間の連結基として、単一のリン酸基ではなく、ピロリン酸を残すものである。

DNAの傷の修復における役割編集

PARPの重要な機能の一つは、一本鎖のDNAの傷の修復を助けることである。 PARPはN末端のジンクフィンガーを介して一本鎖切断部位に結合し、XRCC1、DNA ligase III、DNA polymerase beta、キナーゼをその切断部位にリクルートする。 これは塩基除去修復（BER）と呼ばれている。 PARP-2はPARP-1とオリゴマー化することが示されており、したがって、BERにも関与している。 また、このオリゴマー化はPARPの触媒活性を刺激することが示されている。 PARP-1とPARP-2はDNAの一本鎖切断によって活性化され、PARP-1とPARP-2のノックアウトマウスはDNA修復に重大な欠陥があり、アルキル化剤や電離放射線に対する感受性が高くなることが知られています。

PARP活性と寿命編集

哺乳類13種（ラット、モルモット、ウサギ、マーモセット、ヒツジ、ブタ、牛、豚チンパンジー、馬、ロバ、ゴリラ、象、人間）の透過処理単核白血球血液細胞で測定したPARP活性（主にPARP1による）はその種の最大寿命と相関していることが判明した。 試験した最長寿種（ヒト）と最短寿種（ラット）の活性の差は5倍であった。 2つの酵素の酵素動力学（単分子速度定数（kcat）、Km、kcat/km）に有意な差はなかったが、ヒトPARP-1はラット酵素よりも2倍高い比自動化能力を持つことがわかった。このことが、ラットよりもヒトで高いPARP活性を持つ理由の一端であると著者らは推定している。 百寿者（100歳以上）の血液サンプルから樹立したリンパ芽球様細胞株は、若年者（20～70歳）の細胞株よりも有意に高いPARP活性を示し、やはり長寿と修復能力の関連性を示している

これらの結果は、PARPによるDNA修復能力がほ乳類の長寿に寄与していることを示唆している。 タンキラーゼの役割編集部

タンキラーゼ（TNK）は、アンキリンリピート、オリゴマー化ドメイン（SAM）、PARP触媒ドメイン（PCD）からなるPARPsである。 タンキラーゼは、PARP-5a、PARP-5bとも呼ばれる。 テロメアに関連するTERF1タンパク質とアンキリンリピートとの相互作用から命名された。 テロメアの維持のために、テロメラーゼを阻害する複合体を染色体末端から除去することを可能にすると考えられる。 SAMドメインとANKを介して、TRF1、TAB182（TNKS1BP1）、GRB14、IRAP、NuMa、EBNA-1、Mcl-1などの多くのタンパク質とオリゴマー化し、相互作用することが可能である。 それらは、GLUT4小胞におけるインスリン応答性アミノペプチダーゼ（IRAP）との相互作用による小胞輸送のように、細胞内で複数の役割を担っている。 また、核分裂装置タンパク質1（NuMa）との相互作用を通じて有糸分裂紡錘体の組み立てに関与し、そのため必要な両極の配向を可能にしている。 TNK が存在しない場合、Mad2 紡錘体チェックポイントを介したプレアナ フェーズでの有糸分裂停止が観察される。 TNKはMcl-1LやMcl-1SをPARsylateし，それらのアポトーシス促進・抑制機能を阻害することもできるが，その関連性はまだ分かっていない。 活性化されたPARPは、損傷したDNAを修復しようとして、細胞からATPを枯渇させることがあります。 細胞内のATPの枯渇は、溶解および細胞死（ネクローシス）につながります。 PARPはまた、ミトコンドリアを刺激してAIFを放出させるPARの産生を介して、プログラムされた細胞死を誘導する能力を持っている。 この機構はカスパーゼ非依存的であると思われる。 カスパーゼやカテプシンなどの酵素によるPARPの切断は、通常、PARPを不活性化する。

エピジェネティックなDNA修飾における役割 編集

CTCFなどのタンパク質のPARPによる翻訳後修飾は、CpGジヌクレオチドにおけるDNAメチル化量に影響を与える（要参照）。 これはCTCFのインシュレーター機能を制御し、ゲノムインプリンティングとして知られるプロセスを通じて、母方または父方のDNAから受け継いだDNAのコピーを差動的にマークすることができる（要校正）。 PARPはまた、CTCFと相互作用した後にポリADP-リボース鎖を自分自身に付着させ、DNMT1の酵素活性に影響を与えた後、DNAメチル化酵素DNMT-1に直接結合することによってDNAメチル化量に影響を与えることが提案されている（参考資料が必要）

治療阻害編集

PARP阻害剤による前臨床および臨床データは様々な形態のガンでかなりの量が蓄積されてきています。 この文脈では、一本鎖DNA切断修復におけるPARPの役割は、相同組換え修復（HRR）が欠損している場合に修復されない複製関連病変をもたらし、HRR欠損癌におけるPARP阻害剤の合成致死をもたらすという点で関連がある。 HRRの欠損は、古典的には家族性乳癌や卵巣癌に関連するBRCA1および2変異と関連しているが、HRR欠損の原因は他にも多数存在すると考えられる。 したがって、BRCA変異乳癌および卵巣癌に対する様々なタイプのPARP阻害剤（オラパリブなど）は、HRR欠損を特定するための適切なバイオマーカーが開発できれば、これらの癌以外にも適用できる可能性がある。 臨床開発の様々な段階にある新規PARP阻害剤には、さらにいくつかのクラスがある。

もう一つの重要なデータは、特定の非腫瘍適応症におけるPARPの役割に関するものである。 多くの重篤な急性疾患（脳卒中、神経外傷、循環性ショック、急性心筋梗塞など）において、PARP阻害剤は治療効果（例えば、梗塞サイズの縮小または器官機能の改善）を発揮する。 また、ヒトの組織サンプルにおいて、PARPの活性化を示す観察データも存在します。 これらの疾患では、酸化ストレスや硝酸ストレスによるPARPの過剰活性化が、細胞の壊死や炎症性遺伝子の発現を促進し、疾患の病態に関与していると考えられています。 様々な癌を対象としたPARP阻害剤の臨床試験が進むにつれ、「セラピューティック・リパーポージング」と呼ばれるプロセスで、様々な非癌の適応症に対するPARP阻害剤の試験を目的とした臨床試験のセカンドラインの開始が期待されています

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