この見解は、アメリカ精神医学会（APA）のベンゾジアゼピンに関するタスクフォースでは共有されず、翌年、これらの薬は、適切に処方すれば副作用が軽く、乱用の可能性が低い有効な薬であると報告されました3、4。 1990年代のベンゾジアゼピン系薬の研究の多くは、長期使用による特異的な効果を定義し、抗不安作用を分離する方法として、g-アミノ酪酸（GABA）-ベンゾジアゼピン受容体複合体を検討することが目的であった。 最近の研究では、ベンゾジアゼピンの代替薬について検討し、長期間使用する患者における認知機能障害の可能性の問題に取り組んでいます。 GABAは脳内の主要な抑制性神経伝達物質であるため、これは重要である。 ベンゾジアゼピン系薬剤は、GABAを介した伝達を増強し、間接的なGABAアゴニストとなる5。 GABA受容体には、GABA-A、GABA-B、GABA-Cの3種類があります。 さらに、ベンゾジアゼピン系の抗不安作用には、特定のサブユニットであるa2 GABA-Aが関与しているようです。 ベンゾジアゼピンの鎮静作用と健忘作用は、他の受容体サブユニットが担っているため、理論的には、不安をより特異的に標的とする分子を見出すことが可能である6。

用途

ベンゾジアゼピンは、重度の筋痙攣、振戦、急性発作、不眠症、およびアルコールと薬物の離脱症状に対して処方されるが、その主な用途はやはり不安障害の治療である7。パニック障害の治療に関するAPAガイドラインは、ベンゾジアゼピンを長期治療ではなく、急性不安の管理に留めた上でSSRIを使用することを提唱している8。

1990年代にパニック障害に対するSSRIの使用は緩やかに増加したが、この増加の3分の2以上はベンゾジアゼピンとの併用治療の一部として起こった。9 これは、SSRIであっても他の薬物はベンゾジアゼピンほど忍容性が難しく、即効性がないため、患者はベンゾジアゼピンが投与されていなければ他の薬物を中断する可能性があるからであろう10。 全体として、ベンゾジアゼピン系は不安障害の治療において抗うつ薬よりも依然として広く処方されており、アルプラゾラム（アルプラゾラム・インテンソル、ザナックス）は気分障害および不安障害に対して唯一最も処方されている薬剤である11

副作用

ベンゾジアゼピンは日中の鎮静、注意力問題、運動失調、記憶障害および精神運動能力の遅延などの有害作用と関連がある12。 半減期の長いベンゾジアゼピン系薬剤（例：ジアゼパム、フルラゼパム）は、高齢者の使用に適さない薬剤としてBeers listに掲載されている13。特に、これらのベンゾジアゼピン系薬剤は、高齢ドライバーにおける自動車事故のリスクをやや高めるとされている14。 また、股関節骨折のリスクの増加も知られている15（ただし、最近の研究16では、1989年にニューヨーク州がベンゾジアゼピン系の使用を大幅に減らした後も、年齢調整後の股関節骨折のリスクには変化が見られなかった）。 ベンゾジアゼピン系薬剤とアルコールの併用は有害事象のリスクを大幅に増加させ，事故または意図的な死亡の原因として知られている。

しかし，鎮静や注意力低下などの有害作用は時間とともに発現しやすく，抗不安作用は長期使用により持続する17

長期使用

おそらくベンゾジアゼピン系の最も悩ましい問題は，長期使用時の安全性と効果の問題から生じていると考えられる。 多くの権威者は、不安障害の長期治療においてSSRIおよび関連薬をベンゾジアゼピン系に置き換えることを提案している18,19。しかし、1998年以降に公布された治療ガイドラインでは、全般性不安障害および社会恐怖症の治療においてベンゾジアゼピン系よりもSSRIを支持したが、4～5年後に臨床で測定するとわずかな影響しかなかったという20。

多くの医師は，自らの臨床経験をもとに，ベンゾジアゼピン系薬剤による長期治療は，SSRIと比較しても比較的安全であると結論付けている21

長期間の使用は，多くの精神状態が再発または慢性障害と見なされるようになっているという文脈で理解されなければならない。 不安スペクトラム障害は、確かにそのモデルに当てはまる。 1999年、国際的な専門家グループがこの問題を取り上げ、不安障害に対するベンゾジアゼピンの長期使用さえ推奨した22。トロントのAddiction Research Foundationに相談したアルプラゾラムまたはロラゼパム（Ativan、Lorazepam Intensol）の持続使用者の研究では、そのほとんどが、通常この言葉で理解されるように薬物を「乱用」も「中毒」にもなっていないことが示された。 患者のかなりの割合が、全般性不安障害や強迫性人格障害などの慢性精神疾患に対して適切な維持療法を受けていた。 23

同じ結論が，ベンゾジアゼピンの長期(少なくとも2年)使用者2440人の縦断的データの最近の分析から得られた。24 これらの患者のほとんどは，深刻な身体および精神疾患を抱えており，長期の治療使用によって，高用量への増量が生じることはまれであった。 「5054>

ShaderとGreenblatt25が指摘したように，ベンゾジアゼピン系の中期（2〜6ヵ月）有効性は繰り返し示されており，さらに長い有効性が持続するという証拠は，薬物中断の対照試験から得られている。 これらの試験では、長期間の治療を受けた患者において、プラセボをベンゾジアゼピンに二重盲検法で置き換えたが、しばしば症状が再発する結果となった。 ベンゾジアゼピン系薬剤を中止した患者の追跡調査では、徐々に中止しても高い割合で（すべてではない）症状の再発が見られた。 彼らは、ベンゾジアゼピン系薬剤の定期的かつ慎重な中止は、本当に長期的な継続治療を必要とする患者のサブグループを特定するはずであり、妥当な妥協点であると結論づけた。 しかし，ベンゾジアゼピンの長期的な有害作用については，考慮しなければならない心配が続いている。 記憶（特に前向性健忘），視空間能力，処理速度，言語学習はすべてベンゾジアゼピンの長期使用により悪影響を受ける可能性がある。 しかし、患者は通常、これらの障害に気づかないか、過小評価している。 26 脳機能スキャン(ポジトロン断層法および機能的MRI)を用いたベンゾジアゼピンの長期的影響の研究は、より興味深いものであるが、まだ利用可能ではない。 実際、ベンゾジアゼピンが脳のどの部位(扁桃体、島、楔状回)で不安を急性に低下させているかという、より基本的な問題に対して、これらの新しい技術が適用されたのはごく最近である27

最近の文献レビューでは、長期ベンゾジアゼピン治療からの撤退後、患者は多くの認知ドメインで回復したが、コントロールと比べるとまだ障害があると結論づけている。 しかし，これらの認知機能の変化の臨床的影響は，ほとんどの患者において，日常機能という点では重要でないかもしれない28

うつ病における使用

ベンゾジアゼピンは，いくつかのサブグループ，特にうつ病性障害の患者に処方される可能性がある。 2000年10月1日から12月31日の間に退役軍人省の外来精神医療施設127か所で治療を受けたうつ病患者の研究では，36％がベンゾジアゼピン処方を満たした（89％は抗うつ薬の処方も満たした）。 同じ研究で，65歳以上のうつ病患者はさらに高い使用率を示し，41％がベンゾジアゼピン処方を満たし，その多くは90日分（またはそれ以上）だった。

しかしながら，ベンゾジアゼピンはうつ病治療において単独で有効ではなく，脆弱な患者においては不快感を誘発する可能性があることを覚えておく必要がある。 特に、うつ病に不安や不眠を伴う場合、ベンゾジアゼピン系薬剤が有効な患者もいることは事実である。

依存と乱用

治療レベルのベンゾジアゼピンを定期的に服用すると、突然中止したときに身体依存と離脱症状を引き起こす可能性がある。 1990年、ベンゾジアゼピン系に関するAPAタスクフォースは、ベンゾジアゼピンの乱用は、アルコール、アヘン、コカイン、鎮静催眠薬を積極的に乱用している人によく見られるが、ベンゾジアゼピンは乱用薬ではないとの結論を下した29。 特に、不安障害とアルコール使用障害が共存する一般的な臨床状況において、ベンゾジアゼピンの合理的な使用を導く経験的証拠はほとんどない30。この問題には賛否両論あり、アルコールを断っている患者では、極めて慎重なモニタリングが妥協点となりうる

Salzman31が指摘するように、「依存」は必ずしも「依存症」ではない。 依存性の発現は予測可能な現象であり、投与量、治療期間、その他の患者要因に影響される。 多くの場合、依存は長期にわたる薬理学的な受容体部位の活性の正常な結果である。 依存症は、依存だけでなく、非医療的使用、快楽追求のための使用、そしてしばしば多物質の乱用も意味する。 ベンゾジアゼピンの使用のほとんどは依存性ではないが、適切な使用は時に依存性をもたらす。

Withdrawal

ベンゾジアゼピンを始めた理由が何であれ、長期使用は身体のGABA神経伝達システムの機能の多くを占め、ベンゾジアゼピンを止めるとGABA不足の状態を残し、神経系の過興奮をもたらす32。 例えば、1983年にジアゼパムを15〜40mg/日服用している慢性的な不安感を持つ180人の患者を対象にした研究では、6週間の治療後に突然プラセボに切り替えても、離脱症状が出たのは3％だけだった。 14〜22週間ジアゼパムを服用した患者でも、離脱症状を呈したのは18％であった。 しかし、8ヶ月以上ジアゼパムを服用している患者の43％が離脱症状を経験した。33 明らかに、何ヶ月も何年もベンゾジアゼピンを常用している患者は、非常に緩やかな漸減を必要とする。

薬の量も離脱に影響するが、それは治療期間と関与するベンゾジアゼピンの半減期との組み合わせで影響する。 半減期の短いベンゾジアゼピンを高用量で服用している患者では、離脱症状がより重く、発症が早い傾向がある。 例えば、アルプラゾラムを2〜10mg/日、8週間服用した場合、35％の患者に離脱症状が現れた。34 短時間作用型の薬物は、より短く、より強い反応を示し、中止後24時間以内に開始する。 これに対し、長時間作用型のベンゾジアゼピン系は、離脱症状の発現が遅く、中止後数日から始まり、約7日でピークに達する。

最もよく見られる離脱症状は、落ち着きがない、イライラする、不眠、筋肉の緊張、脱力、痛み、目のかすみ、心臓の高鳴り（この順）である。 まれに、高用量の長期使用または短時間作用型ベンゾジアゼピンの突然の離脱の後、患者が発作を起こしたり幻覚を見たりすることがある。

ベンゾジアゼピンを中止するための伝統的なアドバイスは、1週間あたり通常の1日用量の1/4を超えない範囲で量を減らし、フル用量から中止までの漸減期間は最低4週間とすることである。35 また、10週間かけて徐々に中止する、さらに緩やかなテーパリングを推奨する者もいる36

結論

ベンゾジアゼピンは、急性不安症状および不安を伴う他の精神疾患および医学的状態の治療において依然として大きな役割を担っている。 ベンゾジアゼピン系薬剤は、そのリスクおよび副作用にもかかわらず、即効性があり、適切に使用すれば極めて安全であり、患者の耐性が良好であることから、広く使用され続けている。 明らかに、ベンゾジアゼピンの乱用可能性および覚醒、注意、記憶、および認知に対する悪影響が問題である。 5054>

Kessler RC, McGonagle KA, Zhao S, et al. Lifetime and 12-month prevalence of

DSM-III-R

Psychiatric disorders in the United States. National Comorbidity Surveyの結果。

Arch Gen Psychiatry

. 1994;51:8-19.

Tone A. Listening to the Past: History, psychiatry, and anxiety.

Can J Psychiatry.

2005;50:373-380.

Salzman C. Benzodiazepine dependency: Summary of the APA task force on benzodiazepines.The Benzodiazepine Dependance: Aptitude of the APA task force on the Benzodiazepines.All Rights Reserved.

Psychopharmacol Bull

. 1990;26:61-62.

American Psychiatric Association.

Benzodiazepine Dependence, Toxicity, and Abuse（ベンゾジアゼピン依存症、毒性、および乱用）:

A Task Force Report of the American Psychiatric Association

（米国精神医学会タスクフォース報告）。 ワシントン、DC。 アメリカンサイエンス出版社; 1990.

Chebid M, Johnston GA. GABA受容体の「ABC」：簡単なレビュー。

Clin Exp Pharmacol Physiol

. 1999;26: 937-940.

Low K, Crestani F, Keist R, et al. Molecular and neuronal substrate for the selective attenuation of anxiety.不安の選択的減衰の分子と神経基盤。

サイエンス

. 2000;290:131-134.

Benzodiazepines (and the alternatives)。

Harv Ment Health Lett.

2005;22:1-4.

American Psychiatric Association(米国精神医学会)。 パニック障害患者の治療のための実践ガイドライン。

Am J Psychiatry

. 1998;155(suppl 5):1-34.

Bruce SE, Vasile RG, Goisman RM, et al. Are benzodiazepines still the medication of choice for panic disorder with or without agoraphobia?

Am J Psychiatry.

2003;160:1432-1438.

Pomerantz JM, Finkelstein SN, Berndt ER, et al. Prescriber intent, off-label usage, and early discontinuation of antidepressants: a retrospective physician survey and data analysis.抗うつ薬の処方意図、適応外使用、早期中止：レトロスペクティブ医師調査とデータ解析。

J Clin Psychiatry

. 2004;65:395-404.

Stahl SM. 聞いてはいけない、言ってはいけない、しかしベンゾジアゼピンはまだ不安障害の主要な治療法である。

J Clin Psychiatry.

2002;63:756-757.

Buffett-Jerrott SE、Stewart SH. ベンゾジアゼピン使用の認知および鎮静効果。

Curr Pharm Des.

2002;8:45-58.

Fick DM, Cooper JW, Wade WE, et al. Updateating the Beers criteria for potentially inappropriate medication use in older adults: results of a US consensus panel of experts.

高齢者の薬物乱用に関するビアス基準の更新：専門家による米国コンセンサスパネルの結果.

Fick DM, Cooper JW, Wade WE, et al.

Arch Intern Med.

2003;163:2716-2724.

Hemmelgarn B, Suissa S, Huang A, et al. Benzodiazepine use and the risk of motor vehicle crash in the older.高齢者の自動車事故のリスクについて。

JAMA

. 1997;278:27-31.

Cummings SR、Nevitt MC、Browner WS、ら白人女性における股関節骨折のリスクファクター。 骨粗鬆症性骨折の研究グループ。

N Engl J Med

. 1995; 332:767-773.

Wagner AK, Ross-Degnan D, Gurwitz JH, et al. Effect of New York State regulatory action on benzodiazepine prescribing and hip fracture rates.ニューヨーク州の規制措置のベンゾジアゼピン処方の股関節骨折率に対する影響。

Ann Intern Med.

2007;146:96-103.

Lucki I, Rickels K, Geller AM.を参照。 ベンゾジアゼピンの慢性的な使用と精神運動と認知テストパフォーマンス。

Psychopharmacology

. 1986;88:426-433.

American Psychiatric Association. パニック障害患者の治療のための実践ガイドライン。 パニック障害に関する作業部会。

Am J Psychiatry

. 1998;155 (suppl 5):1-34.

Ballenger JC, Davidson JR, Lecrubier Y, et al. Consensus statement on generalized anxiety disorder from the International Consensus Group on Depression and Anxiety.（うつ病と不安に関する国際コンセンサスグループによる全般性不安障害に関するコンセンサス声明）.

J Clin Psychiatry

. 2001;62(suppl 11):53-58.

Vasile RG, Bruce SE, Goisman RM, et al. Generalized anxiety disorder and social phobiaの治療におけるベンゾジアゼピンおよびSSRI使用の自然主義縦断研究の結果.

Depress Anxiety

。 2005;22:59-67.

Schwartz RA。 長期的なベンゾジアゼピン系薬物療法はどのように安全ですか？

J Clin Psychopharmacol

. 2005;25: 624-625.

Uhlenhuth EH, Balter MB, Ban TA, Yang K. International study of expert judgment on therapeutic use of benzodiazepines and other psychotherapy drugs, IV: therapeutic dose dependence and abuse liability of benzodiazepines in long-term treatment of anxiety disorder.

J Clin Psychopharmacol

.Of Therapy Dues and Use of benzodiazepines on therapy use. 1999;19(6, suppl 2):23S-29S.

Romach M, Busto U, Somer MA, et al.Clinical aspects of the chronic use of alprazolam and lorazepam.（アルプラゾラムとロラゼパムの慢性使用の臨床）.

Am J Psychiatry

. 1995;152:1161-1167.

Soumerai AB, Simoni-Wastila L, Singer C, et al. ベンゾジアゼピンの長期使用と高用量へのエスカレーションに関連性はない。

Psychiatr Serv.

2003;54:1006-1011.

Shader RI, Greenblatt DJ.は、ベンゾジアゼピンの長期使用と高用量のエスカレーションとの間に関連性がないことを指摘した。 不安障害におけるベンゾジアゼピンの使用。

N Engl J Med

. 1993;328:1398-1405.

Busto UE, Bremner KE, Knight K, et al. 長期ベンゾジアゼピン療法は脳に異常がないこと．

J Clin Psychopharmacol.

2000;20:2-6.

Paulus MP, Feinstein JS, Castillo G, et al. Dose- dependent decrease of activation in bilateral amygdala and insula by lorazepam during emotion processing.

ポーラス、ファインシュタイン、カスティロ、その他。

Arch Gen Psychiatry

. 2005;62:282-288.

スチュワートSA. ベンゾジアゼピンの認知への影響。

J Clin Psychiatry.

2005;66(suppl 2):9-13.

Salzman C. APAタスクフォースは、ベンゾジアゼピン依存症、毒性、および虐待に関する報告書です。

Am J Psychiatry

. 1991;148:151-152.

Mueller TI, Pagano ME, Rodriquez BF, et al. 不安障害とアルコール使用障害が併存する参加者のベンゾジアゼピンの長期使用について。

Alcohol Clin Exp Res.

2005;29:1411-1418.

Salzman C. Addiction to benzodiazepines.は、ベンゾジアゼピン系薬物の長期的な使用。

Psy- chiatr Q

. 1998;69:251-261。

Ashton CH。 ベンゾジアゼピン系：どのように動作し、どのように撤退する。 で利用可能です。 http://www.benzo.org.uk/ マニュアル/。 また、このような場合にも、「このままではいけない」という思いから、「このままではいけない」という思いから、「ジアゼパムの長期投与と臨床転帰」をテーマにした研究を行いました。

JAMA

. 1983; 250:767-771.

Pecknold JC. パニック障害におけるアルプラゾラムの中止反応。

J Psychiatr Res