Issue: 2001年12月

Murray Fingeret 著。 OD

現在、開放隅角緑内障の初期治療は、薬で眼圧（IOP）を下げ、目標値（ゴール圧）を得ることが基本となっています。 薬物療法を開始し、最初の数週間から数カ月でその効果と副作用のプロファイルが評価されます。 眼圧を下げることに成功し、大きな副作用がなければ、その薬物療法は継続されます。

長年にわたり、外用β遮断薬は原発性開放隅角緑内障（POAG）の治療薬として最初に使用された薬物です。 薬剤を様々なパラメータで評価すると、全身的な副作用プロファイルに不満が残るものの、代替薬と比較した場合、局所的なβ遮断薬はトップかそれに近い位置にあった。 β遮断薬が発売されて以来、炭酸脱水酵素阻害剤、α作動薬などの新しい薬剤が発売されたが、β遮断薬はほとんどの臨床医が緑内障の第一選択薬としてトップまたはそれに近い位置にいる。

最近になって、いくつかのプロスタグランジンまたはプロスタグランジン型薬剤が利用可能になり、その有効性と副作用プロファイルの両方に関して、β遮断薬や他の緑内障治療薬と比較して利点があるため、治療の状況は変わりつつあります。 活性化されると、これらの受容体は毛様体筋とその周辺の細胞外マトリックスを再構築することにより、ぶどう膜強膜の流出を促進します。 これにより、ぶどう膜組織および強膜を経由して水分が排出されるようになります。

最初のプロスタグランジンであるラタノプロストは、エイコサノイドに分類され、PGF2受容体を刺激する。 現在、さらに3種類のプロスタグランジンまたはプロスタグランジン型薬剤、ウノプロストンイソプロピル、トラボプロスト、ビマトプロストがある。

ウノプロストン イソプロピルは、ドコサヘキサエン酸から始まるため、ドコサノイドに分類されます。 そのアナログはFP受容体の部分的なアゴニストであるようだ。 トラボプロストはラタノプロストと同様にFP受容体のフルアゴニストであり、ビマトプロストはFP受容体を刺激しないように見えるが、刺激される正確な受容体は不明でプロスタミドとして記述されている。

Prostamides: a new class?

一つの疑問は、プロスタミドが新しい薬物クラスなのか、プロスタグランジンのサブグループなのか、ということです。 現在、多くの人々は、その有効性、メカニズム、副作用プロファイルがプロスタグランジン薬と似ていることから、プロスタグランジンの一種とみなしている。 もしプロスタミドが新しいクラスの薬剤であるならば、ビマトプロストは他のプロスタグランジンと相加的に作用するはずで、開放隅角緑内障の管理にさらに大きな柔軟性を持たせることができるようになるはずです。

ラタノプロストは、プロスタグランジンの元祖として、1996年に発売され、瞬く間に緑内障治療の最前線に躍り出た。 その過程で、緑内障治療薬に対する私たちの認識も変わりました。 PGF2aは、ラタノプロスト、トラボプロスト、さらにウノプロストンイソプロピルが刺激するプロスタグランジン受容体で、ブドウ膜流出を促進させる作用があります。 一方、ビマトプロストは、ブドウ膜とトラベキュラーメッシュワークの両方の流出を促進するものの、PGF2a受容体を活性化しないようである。 それぞれの流出様式が等しく影響を受けるのか、あるいは一方が他方より大きいのかは、まだ解明される必要がある。

Unoprostone isopropylもまた、ビマトプロストと同様に、海綿状およびブドウ膜状の流出量を増加させる。 近い将来、ラタノプロストとトラボプロストの両方が、少なくともある程度、トラベキュラーメッシュワークの流出を促進することが判明しても、驚くにはあたらないだろう。 最後に、ラタノプロストとトラボプロストはプロドラッグであり、角膜を透過した後に生物学的に活性な成分に変換されるからである。 どちらも他のプロスタグランジンおよびプロスタグランジン型薬剤に比べ、はるかに低い濃度で効果を発揮します（ウノプロストンイソプロピルの濃度は0.15％、ビマトプロスト0.03％、ラタノプロスト0.005％、トラボプロスト0.004％です）。

ビマトプロストとウノプロストンイソプロピルがプロドラッグでないために局所的あるいは全身的に異なる副作用プロファイルを持っているか、あるいは濃度が高いために異なる副作用プロファイルを持っているかを判断するには、認識と理解のために注意深い観察に加えて、独自の研究が必要です

新薬を評価する

新しい薬を評価するにはどんな基準にすれば良いでしょうか。 明らかな基準は、有効性、安全性、使いやすさ、コストです。 ウノプロストンイソプロピルを除くすべてのプロスタグランジンは、非奏功率が低く、一貫して30％以上眼圧を下げるようである。 プロスタグランジンの中で最も新しい薬剤であるトラボプロストとビマトプロストについては、各社が食品医薬品局に提出したデータを除けば、有効性に関する情報はほとんどないのが現状である。

FDAのデータは印象的で、両薬剤とも30%から38%の眼圧低下を示したという。 トラボプロストの特徴として、アフリカ系アメリカ人における有効性の向上が挙げられますが、これは珍しいことであり、歓迎すべきことでもあります。 白人の場合、2つの新薬のデータは類似しているように見えるが、これを検証するためには、独立した研究が必要であろう。

サブグループ解析は13年前から新薬のFDA承認プロセスの一部となっていますが、どのタイプの薬でも人種や性別の違いを示すものはほとんどありません。 トラボプロストの場合、この差はおよそ1mmHgの追加的な眼圧下降である。 FDAのデータから、bimatoprostとtravoprostはともにlatanoprostよりわずかに高い効果を提供しているようだが、検証のためには独立した研究が必要である。

副作用プロファイル

すべてのプロスタグランジンの副作用プロファイルは優れており、充血が最も多い問題であった。 前部ぶどう膜炎、まつ毛の伸び、嚢胞性黄斑浮腫、虹彩の色の変化などの症例が時折みられる。 特に新しいプロスタグランジンの場合、最初は充血が顕著になることがありますが、使用開始後数週間で収まる傾向があります。 患者に充血が起こる可能性があることを説明すれば、このしばしば一過性の問題にうまく対処し、受け入れることができるかもしれません。 治療開始後数週間経っても充血が引かない場合や症状を伴う場合は、前部ぶどう膜炎のような他の原因によるものかもしれないので、さらに評価する必要があります。 最新のプロスタグランジンはいずれもラタノプロストよりも充血の発生率が高いようですが、ほとんどの個人では投薬の中止には至りません。

まつ毛の伸びもよくある副作用で、重大な問題というよりは美容上の懸念です。 患者さんの横顔を見るとよくわかりますが、眼圧測定時にまつ毛が邪魔になることが最も顕著です。

副作用の発生率を比較した現在の唯一のデータは、FDA承認プロセスの一環として提出され、個々の薬剤の添付文書に印刷されている資料から得られています。 眼乾燥の発生率はトラボプロストとラタノプロストで1～4%、ビマトプロストで10%であり、そう痒症の発生率はトラボプロストで5～10%、ラタノプロストで5～15%、ビマトプロストで15%であった。

使い勝手

使い勝手については、ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロストは1日1回の投与、ウノプロストイソプロピルは1日2回の投与が必要である。 ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロストは就寝前に使用することが推奨されていますが、これは充血が最も大きくなるのが睡眠時であるためでもあります。

ラタノプロストの異なる研究データから、1日のどの時間帯に投与するのが最も眼圧下降につながるかについて、対照的な情報が得られています。 そして、研究間の差はわずかである。 ビマトプロストとトラボプロストについては、添付文書では就寝時の使用が推奨されていますが、朝と就寝時で眼圧下降量に差はありませんでした。 夜間の服用を怠ることが多い人は、起床時に使用する方が楽かもしれません。 また、ラタノプロストとは対照的に、新薬はどちらも開封前の冷蔵を必要としないので、個人によっては助かるだろう。

プロスタグランジンの適応症

添付文書にあるプロスタグランジンの適応症は以下のとおりです。 他の眼圧下降薬に忍容性のない開放隅角緑内障又は高眼圧症患者における眼圧上昇の抑制、又は他の眼圧下降薬に対する反応性が不十分（時間をかけて複数回測定しても目標眼圧に達しない）。

この一連の適応症から、治療レジメンにおけるプロスタグランジの位置は固定されていて二義的に追いやられたように見えます。 現実には、医師が患者のためになると思えば、特定の薬剤の適応は変更されることがある。 プロスタグランジンの使用については、多くの医師がその利点を認識し、最初の薬剤として推奨しているため、このようなことが頻繁に起こっています。 最近のデータでは、ラタノプロストの全処方数の約35％が緑内障の初回治療薬として処方されています。 コスト面では、プロスタグランジンはどれも同程度の価格であり、大きな差別化はないようです。

その他の効果

最後に、いくつかの新薬は、眼圧下降以外にも治療効果があるとの報告がなされている。 動物実験では、ウノプロストン イソプロピルがエンドセリン-1を阻害し、血管の収縮を抑え、眼の奥の血流を増やす効果が期待されています。 また、ウノプロストンと他の外用薬（ベタキソロール、トラボプロスト）の研究から、その外用剤では、視神経乳頭を含む眼の奥にかなりの量が到達することが分かっています。

また、ウノプロストンは、その有効成分により、ラットにおいて神経保護作用を有することが示されています。 同様に、トラボプロストもウサギで視神経乳頭の血流を改善することが確認されている

研究の課題

それでも、動物モデルでの研究は、簡単にヒトに転用できるものではありません。 また、ヒトでの研究であっても、緑内障の管理方法の変更につながるとは限りません。 血流と神経保護の臨床的影響の測定は、文書化するのが非常に困難である。 視力測定や視神経イメージングを用いた長期的な研究や、あるグループと対照群を比較することは難しく、面倒で費用もかかる。

10年前、Drance、Brach、Flammerの研究により、2～3年の期間にわたって使用したベタキソロールは、チモロールと比較して、視野保存にプラスの影響を与えるようであることが示されました。 しかし、さまざまな理由から、この研究は診療方法の変更にはつながらず、眼圧下降が聖杯のように扱われ続けました。 現在、眼圧を従来以上に低下させる薬剤が登場しているため、血流などの二次的要因は、特定の薬剤がこれらの要因に影響を与えるという主張を検証することが困難なため、再び周辺に追いやられているかもしれません。 プロスタグランジンはもっと必要なのでしょうか？ ラタノプロストは数年来、私たちと共にあります。 多くの場合、成功しますが、ほとんどの臨床医は、定期的に、ラタノプロストが反応しない、時間が経つにつれて効果が低下する、アレルギーや副作用を発症するなどの患者を抱えており、そのため、ラタノプロストを中止しなければならないのです。 外用β遮断薬では、このクラスの薬剤に耐性やアレルギーを発症した場合は、別のカテゴリーの薬剤に移行することが最善であるというのが従来の常識でした。 プロスタグランジンの場合もそうなのでしょうか？

現時点では研究はありませんが、逸話的証拠によると、ラタノプロストに反応しなかったり耐性を示したりした患者が、トラボプロストやビマトプロストで良い反応を示す可能性があることが示されています。 ぶどう膜炎や嚢胞性黄斑浮腫などの副作用を示した患者は、ほとんどの場合、新薬のいずれにも同様の反応を示すため、これらの薬剤を開始する場合は注意が必要である。 プロスタミドであるbimatoprostがプロスタグランジンとは異なるクラスの薬剤であるならば、travoprostまたはlatanoprostのいずれかと相乗効果を示すはずである。 これらの疑問を解決するための研究が必要です。

プロスタグランジンは、副作用、合併症、使いやすさを考慮しながら、眼圧を下げる能力に関しては、β遮断薬、α作動薬、局所炭酸脱水酵素阻害薬、その他の薬剤よりも改善された薬剤である。 それらは安全で有効である。 当初は未知の合併症の恐れがあるため、注意が必要でした。 現在では、このクラスの薬剤について数年の経験があり、より詳細に理解することができるようになりました。 その利点から、ほとんどの患者は緑内障治療の主薬として使用することで利益を得られると思われるが、他の薬剤と同様に注意が必要である。