考察

正常骨は、骨芽細胞からの骨形成と破骨細胞による骨吸収のバランスがとれた動的器官である。10 ビスフォスフォネートは、破骨細胞の抑制により骨吸収を減少させる薬剤である1）。 第一世代のビスフォスフォネート系薬剤であるクロドロネートやエチドロネートは経口剤であり、アポトーシスを誘導して破骨細胞を死滅させることにより作用する。11 新しい窒素含有ビスフォスフォネート系薬剤としては、アレンドロネート、リセドロネート、静脈内投与のパミドロネートやゾレドロネートなどがある。 12

ビスフォスフォネート関連顎骨壊死は、新しく認識された疾患であり、正式な診断基準はまだ定義されていない8。 この疾患の診断は、痛みを伴う骨の露出という特徴的な臨床症状（図7）、骨壊死の組織学的証拠（空隙および石灰化マトリックス／細菌浸潤の有無による変化と定義）、腫瘍の組織学的証拠の欠如、およびビスフォスフォネートの使用歴に依存する。 しかし、これらの基準を厳格に適用することは、多くの問題を引き起こす。 第一に、骨が露出している症例は、必ずしも痛みを伴うとは限らない。 さらに、これらの患者は治癒に問題があるため、生検が避けられることが多く、組織学的な診断の確認が常に可能であるとは限らない。 したがって、生検は臨床的に転移が強く疑われる場合にのみ推奨される。9 したがって、骨壊死の診断は、適切な臨床像とビスフォスフォネートの使用が重要な要素であり、主に臨床基準に基づいて行われる。 ビスフォスフォネートの骨格半減期は10年以上であるため1、治療中止後に合併症が起こる可能性があることに注意が必要である

ビスホスホネートが顎骨壊死を引き起こす正確なメカニズムは不明確である。 現在のところ、ビスフォスフォネートの既知の作用機序とビスフォスフォネート使用に関連して発生した顎骨壊死の症例から推定される説がほとんどである。3-7 代謝説は、破骨細胞と骨芽細胞の作用バランスの変化に基づくものである。13 この説を支持するものとして、ビスフォスフォネートを推奨量より多く投与されたにもかかわらず、全身に骨ペトロ病のような状態を引き起こした小児の報告がある14。 さらに、骨粗鬆症の顎への臨床的影響はビスフォスフォネートと同様であり、骨粗鬆症の患者は歯科治療後に顎の治癒や感染に問題が生じやすいという15,16

抗血管説は、in vitroおよびin vivoの両方で証明されているビスフォスフォネートの血管新生作用に基づいています17,18。 この説に対して、より強力な血管新生薬が顎骨壊死を引き起こさないという知見4と、ビスフォスフォネート関連骨壊死の組織切片に正常な数の血管が存在することがわかった13

Wolf則19は、骨のリモデリングはそこに加わる力に対して二次的に起こると述べている。 下顎と上顎は、歯と歯根膜によって強い咬合力が伝達されるため、骨のターンオーバーが盛んであり、特定の状態になりやすいとされている。 「フォッシー・ジョー」13,20 は、1800 年代半ばに代謝活性の高い白リンに曝されたマッチ工場労働者に見られる歴史的な病態である。 この症状では、顎の痛みと変形が生じ、感染症が重なり、抗生物質が普及する前のこの時代には20％の死亡率があったとされています21。この症状における顎へのリンの蓄積は、骨の高いターンオーバーに関係していると考えられています。 同様に、ビスフォスフォネートは破骨細胞を抑制するため、骨のリモデリングが減少し、骨に微細な損傷が蓄積しやすくなります22。 この説を支持するのは、ビスフォスフォネートに関連した口腔外の骨壊死の1例のみである23

我々のシリーズで最もよく見られたX線所見は骨硬化であり、15人全員に程度の差はあるが見られた。 歯槽堤の正常なX線写真の外観は、歯根の周りの硬膜と連続する、はっきりとした薄い放射線強度の線である。 歯根と硬膜の間の1〜2mmの薄層は、歯根膜のスペースに相当する。24 我々のシリーズでは、軽症の症例では歯槽縁の硬化と硬膜の肥厚が見られた。 この変化は、臨床的病変部位に限局しているというより、むしろ拡散していることが多い。 進行した症例では，骨硬化の程度が大きく，減弱して骨ペトロシスを連想させ，下顎管を狭窄させる可能性があった． 連続撮影された症例では，硬化性変化はしばしば進行性であった． ビスフォスフォネート関連骨壊死では、顎骨の硬化性変化が全身に及ぶため、炎症巣の周囲に限局する傾向がある反応性硬化症との鑑別に役立つ。

我々のシリーズでは、骨溶解、軟組織腫脹、骨膜新生、歯周ルーシー、口腔瘻、セケストラなどのあまり見られない所見は、感染の存在と対応していると考えられる。 我々のシリーズでは、病理組織学的評価を受けた 8 例中 7 例に骨髄炎の変化が認められた。 これらの患者の病理組織学的評価は骨髄炎を示すが、口腔内は露出した骨が直ちに口腔内フローラで汚染される独特の微生物環境であることに注意することが重要である。 したがって、口腔内の壊死した骨には、炎症性浸潤と同様に細菌コロニーが偏在しており、この特殊性により骨壊死と骨髄炎の鑑別を誤らせる可能性がある。 我々の知見は、ビスフォスフォネート関連骨壊死のX線写真の外観は、重畳する感染の存在によって部分的に決定されることを示唆するものである。 このことは、Ruggieroが提唱した病期分類と関連し、放射線学的分類の一形態として有用であると考えられる25。 しかし、Marxら4名は、顎骨の硬化性変化について言及し、「ビスフォスフォネート関連骨壊死」と呼んでいます。

ビスフォスフォネート関連骨壊死の放射線学的鑑別診断には、顎の慢性硬化性骨髄炎、27、28骨角化壊死、転移、パジェット病が含まれます。 下顎骨の慢性硬化性骨髄炎は、骨膜新生、硬化、骨膜拡張、後遺症という放射線学的特徴を有する28 （図8）。 骨関節壊死は、口腔内への放射線治療後に発症し、放射線学的に下顎骨の不鮮明な破壊が認められる29 （図 9）。 顎への転移はまれで、下顎骨の後端部に最も多く見られる。 顎骨への転移は、溶骨性であることが多く30、例外として前立腺癌や乳癌の転移では硬化性であることがある（図10）。 Paget病は、一般的に骨格の膨張と粗大化した骨梁によって明示される

本研究の主な限界は患者数が少ないことである。 ビスフォスフォネート関連骨壊死の典型的な放射線所見について一般化するためには、より多くの患者数が必要である。 本研究のもう一つの限界は、患者間で画像検査にばらつきがあり、所見の頻度を分析することが困難であることである。 CTはパノラマX線撮影と比較して感度の高い画像診断法である。その後、軟部組織の腫脹、骨膜新生骨、sequestrumなどの所見はCTで検出しやすく、オルソパントモグラフィーでは見られない場合がある。 最後に、臨床的な詳細はカルテレビューから得られたものであるため、ビスフォスフォネートによる治療期間など、いくつかの詳細は不明であった

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