はじめに

リン化アルミニウムとリン化亜鉛は多くの国、特に発展途上国で広く使われている有効な燻蒸剤および殺鼠剤である。 リン化物を摂取すると、腸内の体液と接触してホスフィンガスに変化し、血液中に吸収されます。 ホスフィンは、ヒトに対して非常に毒性の高いガスであり、チトクロームC酸化酵素の阻害や酸化呼吸など、多くの提案されているメカニズムによってその作用を及ぼします。1,2 ホスフィンは、主に循環器、呼吸器、消化器（GI）、肝胆道、血液系に影響を与え、電解質異常や代謝異常の原因になると言われています。 ホスフィン中毒患者の重篤な臨床症状には、循環虚脱、低血圧、肺水腫、うっ血性心不全、不整脈、急性腎不全などがあります1,3,4。 より効果的な管理方法や薬剤を確立するための努力もなされていますが、特にリン化アルミニウム中毒の死亡率は依然として高いままです。 リン化アルミニウムとリン化亜鉛は人体内でホスフィンガスを発生しますが、いくつかの臨床的特徴や死亡率はこれら 2 つのリン化金属間で異なります5,6

リン化亜鉛は灰色の結晶化合物または灰色の黒色粉末です1,2 タイでは、リン化亜鉛 (Zn3P2) は安価で入手性が高いことから、家庭用殺鼠剤としてよく使用される製品となっています。 ヒトにおけるリン化亜鉛中毒の臨床研究および報告は限られている3,7-11。そこで本研究では、タイにおけるリン化亜鉛中毒症例の臨床的特徴、転帰、および死亡に関連する因子を確認するために行った

研究デザイン

ラマティボディ中毒センター毒物曝露サーベイランスシステムからのデータを用いて3年間の後向きコホート研究を行った（2013年7月から2015年6月）。 主要アウトカムはリン化亜鉛中毒全症例の臨床的特徴および転帰とした。 副次的アウトカムは死亡率に関連する因子とした。

本研究はマヒドン大学医学部Ramathibodi病院の施設倫理委員会委員会によって承認されており、本研究はレトロスペクティブであるため患者の同意は不要と判断された。

研究設定と対象者

研究設定は、主に医療関係者から相談される（～15,000～20,000件/年）3次教育病院の毒物センターとした。

Ramathibodiポイズンセンターで相談が行われたリン化亜鉛曝露患者を全て研究対象とした。 リン化亜鉛中毒の診断は、殺鼠剤のブランド名や特徴に関する情報を含む殺鼠剤摂取歴、および/または患者が殺鼠剤容器を病院に持ち込んだなどの臨床データに基づいて行った。 除外基準は、他の薬物、ハーブ、または殺虫剤の同時摂取であった。

研究プロトコル

我々は、研究に含まれるすべての患者に関するデータを収集した。 データには、人口統計データ、病歴、臨床的特徴、検査結果、治療方法、フォローアップの詳細、最終診断、および転帰が含まれた。

低血圧は収縮期血圧が<90mmHgと定義された。 ショックは、組織灌流不良の兆候を伴う低血圧として同定された。 黄疸は、身体検査で特徴的な臨床所見があり、血漿ビリルビン濃度が>1.5mg/dLと定義された。 低血糖は、血漿グルコース濃度<60 mg/dLと定義され、またはフォローアップコールで得られたデータに基づいて診断された。 急性腎不全は、急性腎不全ネットワークの基準を用いて、臨床歴と検査データに基づいて診断した。 6869>

データの解析にはPASW Statistics for Windows, Version 18 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA)を使用した。 連続データは平均値および標準偏差で、カテゴリーデータは頻度およびパーセントで表示した。 グループ間の比較は、データが正規分布している場合はStudentのt検定で、そうでない場合はMann-Whitney U検定で解析した。 カテゴリー変数の差は、カイ二乗解析とフィッシャーの正確検定で評価した。 P値<0.05を統計的に有意とした。

結果

合計で、リン化亜鉛に曝露した患者489人が同定された。 同時摂取の患者を除くと、455名の中毒患者が本研究に含まれた。 曝露の状況は，意図的な中毒または自殺未遂（84.4％），事故による曝露（15.4％），職業的曝露（0.2％）であった。 曝露経路は経口（99.3％）または吸入（0.7％）であった。

リン化亜鉛服用中に飲酒歴があった患者は合計34名（7.5％）であった。 ほとんどの患者（59.8％）は殺鼠剤の正確な商品名を覚えていなかったが，粉末の色など殺鼠剤の特徴を説明することは可能であった。 患者の臨床的特徴および人口統計学的データを表1に示す。 患者の臨床症状およびバイタルサインを表2にまとめた。 ほとんどの患者が吐き気と嘔吐を呈した。 さらに、ほとんどの患者は、初診時の臨床検査結果は正常であった。 3人の患者はショック状態で血清コルチゾール濃度の測定を受けた。 コルチゾール濃度は，1名が27.8 μg/dL，他の2名が>60 μg/dLであった． 26名の患者において，胸部X線所見は19名（73.1％）が正常，7名が異常であった． 胸部X線異常は肺水腫5例（19.2％），浸潤2例（7.7％）であった。

表1 リン化亜鉛中毒患者の臨床特性 略号：min，minimum; max，max.

表2 来院時の臨床像とバイタルサイン

患者83名において、心電図（ECG）は発症時に取得されていた。 この83人の患者で発見された異常は、洞性頻脈（18.1％）、心房細動（4.8％）、洞性徐脈（1.2％）、および右脚ブロック（1.2％）だった。

治療方法は、点滴（85.3％）、胃洗浄（74.7％）、活性炭（73.2％）および酸素療法（9.7％）だった。 気管内挿管は31例（6.8％），強心剤注入は19例（4.2％），ヒドロコルチゾン投与は4例（0.9％），高インスリン血症-高血糖療法は4例（0.9％）に実施された． ほぼ全例（97.1％）が入院し，通常は一般病棟に入院した（全入院患者の94.3％）． 入院期間の中央値は2日であった（範囲：1〜9日）。 本研究での死亡率は7％（32例）であった。 死亡した32人のうち，2人はリン化亜鉛を誤って摂取し，30人は自殺未遂（故意の摂取）であった。 死亡した患者のほとんど（75％）が摂取後24時間以内に心血管系や呼吸器系の症状などの全身症状を発症し，その他（25％）は摂取後24～48時間後に全身症状を発症した。 合計17名（死亡者の53.1％）が摂取後24時間以内に全身症状を発症し死亡した。 摂取後24-48時間後に10名（31.3％），48-72時間後に4名（12.5％）がそれぞれ死亡した。 1人の患者は摂取後1日目に全身症状を呈したが、摂取後5日目に死亡した。しかし、この患者の死因はリン化亜鉛の摂取によるものではなく、リン化亜鉛の摂取が原因であった。 死亡した患者のうち、全身症状を発症した患者は、その症状発症後48時間以内に死亡しています。 死亡した15人の患者のうち、心停止中に心電図記録が行われたのは全部で15人である。 5人、9人、1人の患者の心電図は、それぞれ心室頻拍または心室細動、無脈性電気活動、不全収縮を示した。

死亡した患者と生存した患者の間で院内死亡率と関連する入院中の要因についてサブグループ解析を実施した。 入院した全442例を分析対象とした。 臨床的特徴や検査所見を生存者と死亡者の間で比較したのが表3である。 生存者と死亡者の間で有意差があった因子は、年齢、リン化亜鉛曝露から来院までの期間、来院時のバイタルサイン異常（頻脈、低血圧、またはショックと頻呼吸）、アシドーシス、高ナトリウム血症、高カリウム血症、院内急性腎不全、院内低血糖、気管内挿管、入院中の強心薬の必要量であった。 性別，アルコール摂取量，体温，酸素飽和度，Glasgow coma scale score（＜192＞8，9～12，＜7030＞13），総ビリルビン濃度，胃洗浄，活性炭投与に有意差を認めなかった． リン化亜鉛の摂取量は正確に推定できなかったため、この量は解析の対象とはしなかった。

表3 生存患者と死亡患者の臨床特性および検査所見の統計的有意差 略記。 SDは標準偏差、minは最小値、maxは最大値。

考察

リン化亜鉛はタイでは合法で安価、かつ容易に入手可能である。 私たちのデータによると、それはタイのすべての地域から年間約 150 件の中毒に関与する、一般的に使用される殺鼠剤です。 また、意図的な自家中毒もよく起こります。 本研究で最も一般的な症状は、吐き気や嘔吐などの軽度の消化器症状で、ほとんどの患者は初診時の検査結果が正常でした。

ある研究では、著者らはリン化亜鉛殺鼠剤中毒は多くのインドの患者における急性肝不全の原因であると述べています12 興味深いことに、本研究の患者のうち入院中に重度の肝損傷や急性肝不全になったものはありませんでした。 この相違は、国によってリン化亜鉛製品が異なること、例えば、組成や添加される物質が異なることで部分的に説明できるかもしれません。

リン化物中毒の臨床的特徴として、高血糖と低血糖の両方が報告されています1、8、11、15。-18 低血糖は持続的で重篤な場合がある。本研究では、低血糖はリン化亜鉛中毒の臨床的特徴であり、特に重症例と死亡した患者において顕著であった。 しかし、後に重篤な症状・徴候を呈した患者もいたため、リン化亜鉛中毒患者の厳重な観察が必要である。 また，ほとんどの患者が24時間以内に全身症状を呈したが，その他の患者は24～48時間以内にそのような症状を呈した。 これらの知見に基づき、患者を2日間病院で観察することを推奨する。

リン化アルミニウム中毒の患者の症状の発現は、一般的に非常に急速である。 この 2 種類のリン化金属の症状発現時間の違いは、リン化アルミニウムが不安定であるため、摂取後に全身毒性が急速に発現することで部分的に説明できるかもしれません1,6。 また、ホスフィンが別の反応に関与して中間化合物を形成しているという説明もあります6。今回の研究では、リン化亜鉛の摂取から全身毒性発現までの間隔が、すでに消化器症状を呈していた患者においても遅延するという臨床的特徴が確認されました。 心停止時の心電図所見から、本研究の死亡例も全身性の様々な異常が原因であった可能性がある。 しかし、心停止時の心電図記録は死亡した患者のごく一部にしか行われていなかった。

本研究では、ほとんどの患者が胃洗浄や活性炭投与などの消化器系除染を受けた。 このことは、ほとんどの医療機関で、これらの処置が中毒管理プロトコールに含まれていたことを示している。 また、二次暴露の報告もあるが1,19、胃洗浄後の医療従事者の二次暴露の記録や相談はなかった。 しかし、電話で患者をフォローアップした毒物情報センターの専門家は、この処置後の二次暴露について特に問い合わせなかったかもしれない。 二次汚染はなかったと断定することはできないが、医療従事者のリン化亜鉛への曝露は明らかに検出されなかった。 ショックを起こした重篤な中毒患者にはヒドロコルチゾンや高インスリン血症-高血糖療法が行われたが、これらの患者は最終的に死亡した。 この所見と，特にショック時に血清コルチゾール濃度が＜7030＞60μg/dLであった2名の患者を合わせると，ステロイド療法を含む副腎クリーゼがこの中毒の主因ではない可能性があると考えられた． リン化物中毒が副腎の病理組織に重篤な変化をもたらし、副腎皮質病変に影響を与えるという研究20,21もあるが、これらの研究はリン化アルミニウム中毒患者を対象に行われたものである。 特に重症患者におけるリン化亜鉛中毒の副腎系への影響や治療の有用性を明らかにするために、さらなる研究が必要です。

本研究における死亡率は7％（32例）で、リン化アルミニウム中毒と比較して低いものでした。 リン化亜鉛を誤飲した患者もいたが、死亡した。 したがって、リン化亜鉛中毒のすべての患者のモニタリングが必要です。

リン化亜鉛中毒のある研究5では、102人の患者のうち4人だけが死亡しました。 逆に、より小規模の研究では、20人の患者のうち5人が死亡しました（死亡率25%）。3 したがって、455人の患者を対象とした本研究の死亡率は低いものでした（192>10％）。 しかし、他の研究は異なる国で行われ、異なるリン化亜鉛製品や異なる管理プロトコルを使用した可能性があり、これが死亡率の違いの一因となったかもしれない。

我々は、高齢患者、遅く病院を訪れた患者や遅く初期治療を受けた患者、および提示時にバイタルサインや電解質濃度が異常だった患者は、厳密に監視するか早期に支持的治療をすべきハイリスク患者といえるかもしれないと判断した。 心血管系や呼吸器系の症状を観察する必要がある。 さらに、電解質濃度、腎機能、および血糖値も監視すべきである。 このことは、一部の患者ではアルコールの摂取が意識低下を引き起こし、全身症状とは関係なかった可能性によって明らかにされるかもしれません。 第一に、レトロスペクティブな研究であり、不完全なデータを含んでいたかもしれない。 第二に，診断は主に患者が医療関係者に報告した病歴に依存するため，すべての病歴が明確であったり，完全に正確であったりしない可能性があることである。 最後に、リン化亜鉛中毒の診断を確定的にするための検査データがなく、小規模病院の検査室のリソースが限られているため、動脈血ガス分析などの一部の血液化学結果を得ることができませんでした。 患者の多くは軽い症状を呈し、消化器症状が最も多い。 バイタルサインの異常（特にショック、頻呼吸、頻脈）や電解質の異常（特にアシドーシス）を呈した患者は、注意深く観察し、積極的に治療する必要がある。 2日間入院し、電解質濃度、腎機能、血糖値などの経過を観察する。 心血管障害および呼吸器障害は、一部の患者の死因となるため、観察する必要がある＜6869＞＜8221＞謝辞本論文の要旨は、2016年5月24～27日にスペイン・マドリッドで開催された第36回欧州毒物センター・臨床毒物学者協会（EAPCCT）国際会議で、中間所見をポスター発表として行ったものである。 本ポスターの抄録は、Clinical Toxicologyの「Poster Abstracts」に掲載されました。 http://www.eapcct2016.com/images/site/EAPCCT_2016_congress_abstracts.pdf.

Disclosure

The authors report no conflicts of interest in this work.

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