クロモグリク酸ナトリウム（クロモリン・ナトリウム）。作用機序、薬理学、治療効果および使用法のレビュー

9月 13, 2021

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Synopsis

Sodium cromoglycate (cromolyn sodium; FPL 670)2 は、気管支喘息の予防および補助的管理に使用するために提唱された合成ビスクロモン誘導体である。急性発作の治療を目的としたものではありません。クロモグリク酸ナトリウムは、直接的な抗炎症作用や気管支拡張作用を持たないが、喘息患者における抗原気管支反応の前に吸入すると、アレルギー性気管支反応の発現を少なくとも部分的に阻害する。一方、コルチコステロイドは、経口投与であれ吸入投与であれ、後期反応のみを抑制する。

数多くの短期比較治療試験により、気管支喘息を持つ子供と成人に予防的に投与したクロモグリク酸ナトリウムがプラセボより優れていることが実証されている。ほとんどの長期試験はプラセボ対照ではないが、少数の試験では、従来の抗喘息療法と併用した場合、長期間にわたってクロモグリク酸ナトリウムが症状を抑制していることが示された。プラセボに反応した患者を考慮すると、クロモグリク酸ナトリウムを投与された患者の約50％は、この薬剤によって十分にコントロールされている。

喘息症状の症状改善の程度は、研究および個人によってかなり異なり、主観的には改善した患者でも、改善の客観的証拠は最小限か存在しないこともあった。これらのばらつきは，試験デザインおよび研究対象者のさまざまな臨床特性に関連していると思われる。予防的クロモグリク酸ナトリウムは、少数の患者にはかなり有益であり、多くの患者にはある程度の有益性がある

若い患者は、喘息の中程度から重度の発作の間に、比較的症状がないため、しばしば反応する。アレルギーの強い証拠があり、アレルギーが喘息の主要な原因因子である患者や、本剤が運動後の気道閉塞をかなり改善する患者では、より頻繁に反応する傾向があるが、治療から最も恩恵を受ける人々を選択する方法については、まだ明確な指示が得られていない。

クロモグリク酸ナトリウム療法により、副腎皮質ステロイドの維持量を徐々に慎重に減らすか、少数の患者では完全に中止することができるかもしれない。発疹がまれに発生しました。

薬理試験

実験動物での研究では、クロモグリク酸ナトリウムは直接的な気管支拡張作用、抗炎症作用、ステロイド様作用はないことが分かっている。また、ヒスタミン、SRS-A（アナフィラキシーの遅発性反応物質）、セロトニン、ブラジキニン、アセチルコリン、プロスタグランジンF2αおよびE1の作用に拮抗することはない。しかし、クロモグリク酸ナトリウムは、抗原投与前に投与すれば、動物の特定のアナフィラキシー反応およびヒトの吸入抗原に対する気管支反応を抑制することが可能である。

気管支喘息におけるクロモグリク酸ナトリウムの作用機序は、マスト細胞膜の一時的な安定化に関与すると考えられているが、細胞レベルでの正確な作用はまだ確立されていない。この薬剤は、肥満細胞を感作する抗体の能力にも、細胞固定抗体と抗原の相互作用にも影響を与えず、おそらく、細胞が選択的にトリガーされたときにアナフィラキシーの薬理メディエーターの放出を阻止するために、これに続く段階で作用するものと思われる。様々な実験モデルでの研究により、クロモグリク酸ナトリウムの活性の共通点は、特定の抗体タイプではなく、マスト細胞であることが示されている。ラットでは、クロモグリク酸ナトリウムは、再アレルギー性（IgE）抗体および非再アレルギー性（IgGa）抗体を介したマスト細胞の破壊とヒスタミンの放出を阻害するが、感作白血球からのSRS-Aの放出は影響を受けないことが判明している。同様に、ヒト再アレルギー血清で受動感作したチョップドヒト肺組織では、クロモグリク酸ナトリウムは適切な抗原でチャレンジした後のヒスタミンとSRS-Aの両方の放出を阻害したが、能動感作ヒト白血球からのヒスタミンの放出には顕著な影響を与えなかった。

他の研究により、クロモグリク酸ナトリウムは、ホスホリパーゼA、コンパウンド48/80、デキストランなどの非抗原刺激によるマスト細胞の脱顆粒とヒスタミンの放出を抑制することが実証された。免疫学的および非免疫学的に誘導されるメディエーター放出の抑制は、マスト細胞膜の安定化に基づいて最もよく説明されるものである。

β-adrenergic receptor blockadeの存在下でα-adrenergic receptor刺激により誘発される気管支収縮を抑制するという追加の発見は、この薬剤がアドレナリンのメカニズムにも作用し、あるいはα-adrenergic receptor刺激の効果に対してマスト細胞を安定化するかもしれないことを示唆するものであった。このような効果に関する決定的な証拠はないが、アドレナリン制御機構の障害が喘息における平滑筋の過反応と関連している可能性を考えると、この知見は興味深いものである。ヒスタミンに対する過敏性の低下は、通常、クロモグリク酸ナトリウムの長期投与後に一部の患者で観察されており、このことは、この薬剤が気管支平滑筋にも直接作用している可能性を提起している。しかし、この効果は平滑筋を安定化させる直接的な効果ではなく、薬剤の抗アレルギー作用と肺機能の全体的な改善の結果である可能性がある。

アレルギー被験者の実験的研究では、抗原チャレンジ前のクロモグラ酸ナトリウム吸入は、即時（タイプI）IgE媒介アレルギー気管支反応の発生を少なくとも部分的に抑制することが示された。この保護効果は、抗原チャレンジの1分前および1時間前の吸入で明らかであったが、抗原チャレンジ後1分、6分、15分で吸入した場合は、徐々に効果が低下した。ほとんどの試験において、即時型気管支反応（気管支反応測定値の変化で評価）の完全または部分的な抑制が報告されており、対照試験では、クロモグリク酸ナトリウムのプラセボに対する優位性が証明されている。しかし、1件の試験において、クロモグリク酸ナトリウムが抗原による喘息反応を効果的に抑制したのは、13例中2例に過ぎなかったと報告されています。この試験で本剤の効果が低下した理由は明らかではないが、気管支反応測定の方法と時間、投与方法、気管支チャレンジに利用した抗原の違いに関連していると思われる。また、クロモグリク酸ナトリウムによる防御の程度と期間は、特定の抗原チャレンジに対する気管支感受性の程度に依存し、これは個々の患者で異なる。

抗原チャレンジに対する即時気管支反応の抑制に加えて、クロモグリク酸ナトリウムは、非トピック個人における III 型遅延閉塞反応とアトピー被験者における III 型ではない性質の遅延閉塞反応の両方を含む遅延反応の発生を阻害することが示されてきた。例えば、アレルギー性肺アスペルギルス症やハウスダストの吸入に対する二重反応を持つ患者において、クロモグリク酸ナトリウムの事前吸入は、即時型および後期喘息反応の両方の発生を抑制することが示された。これらの患者では，後期反応に対する薬剤の保護効果は，明らかに導入期のI型反応の抑制によるものであった．しかし，鳥類過敏症による喘息および／または肺胞炎の患者では，クロモグリク酸ナトリウムは，導入のI型反応が起こらなくても，III型の後期喘息および発熱反応の発現を抑制した．このことは、III型後期喘息反応に対する阻止効果は、必ずしも先行するI型トリガー反応の阻止によるものではないことを示唆しているが、III型アレルギー機構に対する直接的な効果についての証拠はまだ得られていない。クロモグリク酸ナトリウムと経口投与（プレドニゾロン）または吸入投与（ジプロピオン酸ベクロメタゾン）の副腎皮質ホルモンの効果を比較すると、クロモグリク酸ナトリウムが抗原による喘息反応を即時型と後期型の両方で阻害するのに対し、副腎皮質ホルモンは後期型のみを阻害し即時型の効果はほとんどあるいは全くないことが明らかにされた。

人間における薬物動態学的研究により、クロモグリク酸ナトリウムは経口投与した場合、消化管からの吸収が非常に悪いことが示されている。粉末の状態で吸入した場合、肺に到達するのは吸入量の10％未満であり、残りは口と口腔咽頭で沈着し、その後飲み込まれる。実際に肺に到達する量は、気道閉塞の程度にある程度依存し、吸気流量が少ない患者では、吸収される薬剤が少なくなるからである。クロモグリク酸ナトリウムが肺に到達すると、急速に吸収され、尿および胆汁中に未変化で排泄される。肺からの排出は迅速で、吸入量の約97％が0.6時間の半減期に相当する速度で排出され、残りは1.5時間の半減期に相当する遅い速度で排出される。

治療試験

多くのプラセボ対照短期試験が、さまざまな重症度および病因の喘息を持つ患者のプラセボに対するクロムグリク酸ナトリウムの優位性を実証した。これらの研究のほとんどは、薬物の治療効果に関する主観的な評価に大きく依存している。短期治療中の喘息患者の34～100％において、ある程度の改善が報告されている。喘鳴、胸部圧迫感、息苦しさ、眠れない、咳、喘息発作の回数などの症状の頻度と重症度の変化に基づく主観的改善度は、毎週または隔週の通院時に行うスパイロメトリーによる肺機能の変化と密接な相関がないことが多い。 1970年以前に発表された喘息におけるクロモグリク酸ナトリウムの治療試験の多くでは、乾燥粉末の吸入によって生じる一過性の気管支痙攣を防ぐために、クロモグリク酸ナトリウム20mgの投与ごとにイソプレナリン0.1mgを含んでいた。 3644>

喘息におけるクロモグリク酸ナトリウムの短期治療試験はすべて、多かれ少なかれ、患者自身による日誌に記録された症状の変化に基づいて評価されている。この評価は、一般的に独立した臨床評価によって補完されており、肺機能の生理学的測定によって補完されることはあまりない。個々の自覚症状のスコアリングや治療効果の判定・表現方法については、研究によってかなりの違いがある。異なる研究で得られた結果の比較は、喘息の等級付けやそれを定義する客観的な用語が受け入れられていないこと、改善の程度に関する基準が異なること、研究対象者の構成や特徴が異なること、アレルギー要因の検査の徹底度が異なること、日常的な投薬の基準やその投与量の変更の原則が異なること、気道閉塞の可逆性に関するデータがないこと、などによって複雑になっています。

症状の改善

個々の患者について結果を示した研究は、クロモグリク酸ナトリウムの治療効果について最も有益な情報を提供しており、症状および客観的改善の程度に大きな差があることを示唆している。症状スコアは、成人では1～100％改善し、小児でも同様に変化した。成人において個々の症状の重症度の日間変化を算出した数少ない試験において、その変化が顕著であることは稀であった。より一般的には、自覚症状の変化は、グループの平均値として表現される。喘鳴、胸部圧迫感、息切れ、喘息発作の回数と重症度は、プラセボ期間と比較して、クロモグリク酸ナトリウム療法中に統計的に有意に減少することが最も多かった。他の研究では、患者および/または医師の嗜好データの分析により、プラセボに対するクロモグリク酸ナトリウムの優位性が示された。

草花喘息において非常に良好な結果が一部の研究者によって報告されているが、他の研究者はクロモグリク酸ナトリウムがあまり価値がないと見なしている。所見のばらつきは、治療期間間の「キャリーオーバー」を考慮せず、大気中の花粉数を監視しなかったことに起因すると考えられる。

個々の患者の結果を示した小児の研究では、約60～80%のケースでクロモグリク酸ナトリウムによる治療中に大なり小なり改善が見られたと報告している。

小児および成人におけるいくつかの研究では、プラセボ期間と比較して、クロモグリク酸ナトリウム投与中はエアゾール気管支拡張剤の使用量が減少することが記録されている。主観的な改善とエアゾール気管支拡張剤の使用量減少の間には、しばしば密接な相関関係がありました。クロモグリク酸ナトリウムとイソプレナリンを使用した研究では、エアゾール気管支拡張薬の使用頻度を減らす明確な傾向は見られない。

肺機能研究

自覚的改善を報告した研究の約半数は、肺機能の生理学的測定でも何らかの明確な改善を認めている。これは、測定の頻度が少ないことや、検査が不適切だったことが原因かもしれない。クロモグリク酸ナトリウムによる治療中に、おそらく最も説得力のある肺機能の改善を示した研究では、ピーク呼気流量が1日2回測定された。ピーク呼気流量は、主観的に改善されたすべての患者で改善された。しかし、肺機能の測定は頻繁に行う方が、気道閉塞の変化をより確実に示すことができる一方で、クロモグリク酸ナトリウムによる予防治療中の肺機能の統計的に有意な改善は、肺機能の測定を1～4週間の間隔で行ったいくつかの研究において報告されている

気道閉塞の最も一般的な指標であるFEVは、異なる研究において平均7～27%増加している。クロモグリク酸ナトリウムまたはプラセボによる治療中に短期間のコルチコステロイド治療を挟んだ唯一の短期研究では、クロモグリク酸ナトリウムに起因する平均増加率は10%未満であった。サルブタモール吸入後の平均増加率は23％であり、迅速な改善の可能性が示唆された。一般に、個々の結果を示す研究では、主観的に改善した患者の多くで肺機能がある程度改善する傾向が見られたが、症状が最も緩和された患者が必ずしも動的肺容積の増加を示すとは限らなかった。最も頻繁に唱えられるのは、動的肺体積の顕著な増加がないにもかかわらず過膨張の減少が起こり、その結果、呼気下降が起こるという可能性であった。しかし、静的肺活量やスパイロメトリック検査、その他の肺機能検査を測定した研究がほとんどないため、クロモグリク酸ナトリウムで治療した患者におけるこの現象の相対的な頻度は依然として不明である。主観的基準と客観的基準の相関がないのは、肺機能の生理学的測定の頻度、初期の気道閉塞と不可逆的変化の程度、気管支反応性の個人差、副腎皮質ホルモンの投与量を同時に減量した研究とそうでない研究があることなど、おそらく多くの要因が関係している。プラセボ投与中に肺機能が予測正常値の59％以下であった患者では、動的肺容積がより大きく増加する傾向があり、これは成人よりも小児でより明らかであった。これらの患者の中には、気道抵抗の固定成分が小さい不安定な喘息患者も含まれていると思われる。このような患者は、クロモグリク酸ナトリウムによく反応する傾向がある。

長期試験

抗喘息薬の治療効果に関するより貴重な情報は、長期試験から得られるが、クロモグリク酸ナトリウムのそのような研究は一般的に非対照で、むしろ不十分なデザインであった。プラセボに対する反応性は、長期間の治療後でさえも、よく設計された試験において、試験開始前に症状をコントロールできなかった標準的な薬剤パネルで16週目にプラセボ投与患者の40％がまだ十分にコントロールされていたことから明らかである。この試験は、選ばれた成人喘息患者を対象としたクロモグリク酸ナトリウムの長期試験としては、これまでにない優れた計画と実施により、クロモグリク酸ナトリウム投与群ではプラセボ投与群に比べ症状が悪化する患者が少ないことが示されました。患者は、クロモグリク酸ナトリウムとイソプレナリンの併用投与、クロモグリク酸ナトリウム単独投与、イソプレナリン投与、プラセボ投与のいずれかに無作為に割り付けられ、投与スケジュールは2種類に分けられました。患者さんは、治療レジメンが症状を十分にコントロールできない場合、試験から脱落しました。 52週までに治療失敗が発生したのは、クロモグリク酸ナトリウムとイソプレナリンの併用投与で20％、クロモグリク酸ナトリウム単独投与で30％、イソプレナリンで75％、プラセボで84％であった。クロモグリク酸ナトリウムを含むレジメンを全量投与された患者と減量投与された患者の間の失敗率にほとんど差はなかった。治療前の広範な臨床的因子を組み込んだ重回帰分析が行われたが、関係する変数が多いため、各治療群の患者数が少なすぎて、明確な統計的結論は得られなかった。その他、成人を対象としたすべての中・長期試験において、プラセボは含まれていないか、無作為に割り当てられていない。 372>

喘息児を対象としたクロモグリク酸ナトリウムの1年間の休薬型試験では、試験終了時にクロモグリク酸ナトリウムとイソプレナリンの投与群の71％が良好なコントロールを維持していたのに対し、プラセボ群の76％が症状のコントロール不良を理由に休薬していた。プラセボ群の反応を考慮すると、この研究は、喘息患者の約50％がクロモグリク酸ナトリウムの定期的な治療により恩恵を受けることを示しており、一般的に、多数の短期試験を支持している。

重篤な喘息患児を対象とした設計の良い2つの長期公開試験において、クロモグリク酸ナトリウムは患者の運動能力やゲーム能力を改善し、薬剤投与前の1年と比較して喘息発作頻度、入院、学校欠席率の減少、併用薬の必要性の減少をもたらした。これらの研究の1つでは、クロモグリク酸ナトリウムは喘息の季節的パターンに顕著な効果を示した。

いくつかの研究では、クロモグリク酸ナトリウムの投与量を調整しているが、異なる投与量に関連した結果を示しているものは少ない。

運動誘発性喘息

非対照および単盲検の単回投与試験において、運動前に短時間投与すれば、クロモグリク酸ナトリウムが運動後の気道閉塞を改善することが実証されています。

クロモグリク酸ナトリウムの既知の反応者と非反応者で行われた運動テストでは、この薬剤が運動誘発性喘息のかなりの改善をもたらす小児は、継続投与によっても有益であることが示唆されている。しかし、運動誘発性喘息の改善と総合的な臨床的有用性との相関はまだ確立されていない。

副腎皮質ホルモン節約効果

多くの短期研究で、クロモグリク酸ナトリウム治療中に副腎皮質ホルモンの維持量を減らすことができると報告されているが、そのような研究の結果は疑わしいもので、全身性副腎皮質ホルモン減少の程度と数か月にわたって維持できるかどうかを判断するには長期研究が必要である。副腎皮質ホルモンの必要量の変化は、しばしばクロモグリク酸ナトリウムの治療効果の客観的尺度として採用されているが、副腎皮質ホルモンの必要量の変化を測定するために適切にデザインされた研究はほとんどない。比較的よくデザインされたいくつかの試験では、クロモグリク酸ナトリウムによる予防的治療により、全身性ステロイドを注意深く徐々に減らし、時には中止することができることが示されているが、この減少は、多くの短期研究で報告されているほど劇的ではない。

維持用コルチコステロイドの必要量をどの程度まで減らすことができるかは、個人差が大きい。一部には、初期のコルチコステロイド投与量と治療期間が大きく異なること、投与量の「うまく」減らすための基準が異なること、クロモグリク酸ナトリウム療法開始時のコルチコステロイド投与量が症状のコントロールに最低必要であるということが立証されないことが原因となっている。クロモグリク酸ナトリウムの「ステロイド節約」効果に関する最もよく設計された試験では、12週間の二重盲検試験とその後の6～12ヵ月の追跡調査により、34人の子供のうち約半数でコルチコステロイド必要量の大幅削減または投与形式の変更が可能であったことが示された。追跡調査期間中、二重盲検試験で50％未満の減少が可能であった患者13名中5名において、副腎皮質ホルモンの必要量をさらに25％減少させることができました。

全身性コルチコステロイドの減量は、患者の喘息が通常量のステロイドと全量の補助療法で十分にコントロールされている場合にのみ試みること、ステロイドの中止後はHPA軸が回復するまで特に注意すること、喘息の重度の増悪はコルチコステロイドの大幅増量により速やかに治療することが重要である。

クロモグリク酸塩療法における患者の選択

何百人もの喘息児および成人を対象とした多くの治療試験にもかかわらず、クロモグリク酸ナトリウム療法において、客観的にも主観的にも改善を示す患者を選択する方法については、まだ明確な示唆は得られていない。一般に、アレルギーを強く示す若年患者や不安定指数が高く、運動後の気管支収縮にかなりの改善をもたらすクロモグリク酸ナトリウムは、この薬剤に好意的に反応するようである。しかし、これらの因子のいずれか、あるいはすべてが明らかに欠如しているからといって、必ずしも良好な反応が得られるとは限らないし、逆に、これらの因子が存在したからといって、良好な反応が得られるとは限らない。

副作用は一般にまれで、軽度かつ一過性であり、乾燥粉末の吸入により生じる喉や気管の時折の刺激に大きく制限されている。十分な効果が得られた場合には、8～12時間ごとに1カプセルに減量することができる。その他の患者では、十分な効果を得るために、通常の2倍の投与量が必要な場合がある。その他の喘息治療については、臨床的な改善により投与量の漸減が可能となるまで継続すること

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