インフルエンザウイルス感染の病態生理

ヒトインフルエンザウイルス感染は主に気道上皮で複製される。 多くの免疫細胞を含む他の細胞型もウイルスに感染することができ、ウイルスタンパク質の産生を開始する。 しかし、ウイルスの複製効率は細胞種によって異なり、ヒトでは呼吸器上皮だけがヘマグルチニン（HA）分子を効果的に切断し、感染性のウイルス粒子を生成する部位である。 ウイルス感染は、感受性の高い個体が感染した個体のエアロゾルや呼吸器のホマイトに接触したときに起こる。

フェレットは、ほとんどのヒトインフルエンザウイルスがフェレット間で感染・伝播するのに何の適応も必要としないことから、従来、インフルエンザ感染のモデルとして使用されてきた。 フェレットの研究により、軟口蓋が個体間で感染するインフルエンザウイルスの主要な感染源であることが確認された。 軟口蓋はα2,6結合のシアル酸に富んでおり、これは現在流通しているヒトインフルエンザウイルスに含まれるヘマグルチニンタンパク質が好むものであることは注目に値する。 この濃縮は、ヒトの軟口蓋でも起こる。

インフルエンザの病態生理の主なメカニズムは、呼吸器上皮への直接的なウイルス感染による肺の炎症と障害、および拡散するウイルスを処理するために動員された免疫反応による肺の炎症の影響である(表1)。 この炎症は全身に広がり、多臓器不全として現れることがありますが、これらの結果は一般に肺の損壊と重度の呼吸困難の下流にあります . インフルエンザウイルス感染と心臓の後遺症の間には、インフルエンザウイルス感染後数週間における心筋疾患のリスク上昇など、いくつかの関連性が観察されている。

インフルエンザがARDSを引き起こす仕組み

インフルエンザウイルスは上部（鼻を含む）から下部（肺胞まで）呼吸器を覆う呼吸器上皮細胞を感染させる。 下気道がどの程度ウイルスに侵されているかが、関連疾患の程度を決定する重要なパラメータとなる。 特に肺胞上皮細胞への感染は、ガス交換の主要なメディエーターを破壊し、内皮細胞へのウイルスの曝露を可能にすることで、重症化を促すようである。 インフルエンザウイルス、肺胞マクロファージ、肺胞上皮の間の初期の相互作用は、肺胞疾患の進行に重要な決定要因である。 この脆弱な層が破壊されると、サイトカインとウイルス抗原が内皮層に曝露されて炎症が増幅され、内皮細胞は、その後の自然および適応免疫反応の大きさと特徴を駆動する炎症性サイトカインの主要な供給源となる可能性がある。 肺がその主要機能であるガス交換を行えないのは、気道の閉塞、肺胞構造の喪失、上皮細胞の直接死による肺上皮の完全性の喪失、肺の構造を維持する重要な細胞外マトリックスの分解など、複数の非排他的メカニズムから生じる可能性がある。 この後者の領域は、免疫反応と細胞外マトリックス構造との関係が十分に解明されていないため、比較的研究が進んでいない。 さらに、感染時や健康な肺機能の回復時に細胞外マトリックスの分解と再生を制御する重要な経路も十分に理解されていない。

これらの経路を標的とした治療法は、従来の抗ウイルス剤の効果が低下した後の反応の後半で効果を発揮する可能性がある。 この目的に向けて、コラゲナーゼ MT1-MMP (MMP14) の阻害が、重症インフルエンザウイルス感染マウスモデルおよびインフルエンザ・肺炎球菌併発モデルにおいて組織損傷を制限し、生存率を改善したことが報告されています 。 炎症と免疫に関連した肺の損傷の下流効果を標的とすることは、インフルエンザに関連した病理学を制限する有効な手段である可能性があります。 IL-1β や IL-18 の分泌に必要な自然シグナル伝達複合体であるインフラマソームは、インフルエンザに関連する病理として、複数の研究で示唆されている。 インフルエンザの下流にあるNLRP3（インフラマソームシグナルの重要な構成要素）を標的として、感染後期のインフラマソームの活性化を抑制することは、動物モデルにおいて回復に良い影響を及ぼしました . インフラマソーム活性化の後、二次的なサイトカインやケモカインシグナルによって、組織にダメージを与える好中球や炎症性単球の集団が動員されることがある。 炎症部位への好中球の動員にとって重要な受容体経路であるCXCR1/2シグナルを遮断する実験では、インフルエンザ、肺炎球菌、または複合感染によるネズミの感染に防御効果を示した。 インフルエンザ関連疾患では二次的な細菌感染（詳細は後述）が顕著であることから、このような宿主指向の治療法は臨床的に大きな有用性を持つ可能性がある。 好中球は、MMPのような組織再構築酵素を大量に分泌することによって組織損傷を媒介することができるが、細胞外トラップ（NET）を分泌することによっても炎症を増幅させることができる。 マウスモデルでは、NETは急性肺損傷と高い相関があり、マクロファージを枯渇させることによって細胞浸潤を好中球にシフトさせることで悪化させることができた . 同様のNET構造は、重症のインフルエンザに罹患したヒトでも観察されている。 重症のH7N9とH1N1pdm09ウイルス感染に関するある研究では、入院時のNETのレベルは、臨床スコア（APACHE II）と相関していた。 ある研究では、よく知られたmTOR阻害剤であるラパマイシン/シロリムスを用いて炎症を抑制し、転帰を改善させたが、これは、インフラマソーム活性の低下と相関していた 。 炎症を抑え、回復を促進する手段としてmTOR経路を標的とすることは、mTORが栄養感知に中心的な役割を果たすことを考えると、重症インフルエンザ疾患の病因に宿主代謝が関与していることを示唆している。 代謝の乱れは、重症インフルエンザの局所的および全身的な分析で指摘されており、代謝の介入は、感染の状況に応じて保護的または有害となり得る方法で、宿主の反応プロファイルを変えることが示されている。 例えば、細菌性敗血症やインフルエンザウイルス感染症のマウスモデルでは、グルコース制限は、細菌性敗血症に対しては保護するが、インフルエンザ関連疾患は悪化させるという相反する効果をもたらした。 宿主が免疫活動を支えるために特定の栄養素を必要とする一方で、ウイルス自身もその複製を維持するためにグルコースやグルタミンなど、宿主細胞の代謝資源を大量に必要とするからである。 このようなウイルスの代謝的要求をターゲットにすることで、新たな治療の道が開けるかもしれない。 さらに、宿主のグローバルな代謝状態は、ウイルス感染の経過やARDS-表現型への進行に大きな影響を与えることが示されている。 肥満の動物やヒトは重症インフルエンザに罹患しやすく、肺損傷やウイルスの持続的複製が増加することから、宿主免疫の失敗やウイルスの病原性が高まる可能性があることが示唆されています。 肥満とインフルエンザ感受性の関連メカニズムは、肥満の個体における炎症の増加や創傷治癒の低下など、複雑かつ多因子である可能性が高い。 さらに、肥満は、ウイルスのクリアランスを遅らせたり、初感染に対する感受性を高めたりする適応免疫のいくつかの特徴を弱める。

肺炎およびARDSへのインフルエンザ臨床進行

検査室でインフルエンザが確認された入院患者の約30～40％が、急性肺炎と診断される。 肺炎を発症するこれらの患者は、若年者（< 5歳）、高齢者（> 65歳）、白人、老人ホーム居住者に多く、慢性肺疾患または心臓疾患、喫煙歴があり、免疫不全であることがより一般的である。 また、妊婦、極度の肥満、アメリカ先住民、アラスカ先住民は、インフルエンザの重症化しやすい傾向があります。 しかし、これらの典型的な危険因子を示すインフルエンザウイルス感染の季節的流行とは異なり、2009 H1N1 のようなパンデミックは、以前は健康であった若年成人の入院呼吸不全の発生率が高いことと関連していました。 より最近では、オーストラリアとニュージーランドの大規模コホートが、2017年の冬に、優勢なH3N2ウイルス株が、2009 H1N1パンデミックよりもさらに高い、ウイルス性および細菌性肺炎による前例のない高いレベルのICU入院と関連していたと報告した.

小児または成人集団におけるインフルエンザ関連ARDSの実際の発生率または有病率に関する信頼できる統計は存在しない.インフルエンザは、小児または成人のいずれにも存在しない。 しかし、ARDSの大部分は細菌性敗血症と外傷、膵炎、煙吸入、薬物毒性などの非感染性病因によって引き起こされることが知られている。 観察研究では、小児集団におけるウイルス性ARDSの割合は少ないが、そのほとんどは呼吸器合胞体ウイルスとインフルエンザAが原因であり、成人集団におけるARDSの主なウイルス性原因はインフルエンザAであることが示唆されている。 欧州のEurosurveillanceのコホートでは、インフルエンザと診断された患者のARDSと独立して関連する危険因子は36歳から55歳の年齢、妊娠、肥満であり、ARDSと関連する防御因子は女性性、インフルエンザワクチン接種、インフルエンザA（H3N2）ウイルスまたはインフルエンザBウイルスへの感染であることを示しています。 注目すべきは、死亡と有意に関連する唯一の要因は、重症度スコアの上昇と55歳以上であったことである。 中国からの別のコホートでは、H1N1 と比較して、H7N9 による ARDS は、より高い重症度、機械的合併症および院内肺炎の割合が高く、死亡率が増加したことから、ウイルス株が重要な要因であったと思われます。 インフルエンザシーズン中のARDS発症の新たな危険因子となり得るのは、心臓手術の実施である。

インフルエンザの検査結果が陽性である患者における肺炎およびARDSの診断の課題は、臨床事象の時間性に関係するものである。 インフルエンザウイルス感染症は単独で重症肺炎とARDSを引き起こすが、細菌感染症（後述）と連動して作用することもある。 二次的な細菌感染（最も一般的なのは黄色ブドウ球菌と肺炎球菌）による肺炎に先行することもあれば、院内肺炎に後続することもあります。 臨床医は、インフルエンザウイルス感染が確認された患者の最大3分の2において、インフルエンザの臨床診断に失敗するのが一般的です。 重症肺炎または ARDS の場合、症状だけでは重症インフルエンザを他のウイルスまたは細菌性呼吸器感染症と区別できないため、インフルエンザが原因である可能性を示す唯一の確実な手がかりは、流行のピークシーズンに発症したことである。 インフルエンザによる一次性肺炎は呼吸器症状が持続または悪化するのに対し、細菌による二次性肺炎は、インフルエンザの初期症状が終了または消失した後、1〜3週間後に「再燃」として発症します。 しかし、ICU に収容された重症肺炎のうち、ウイルスが原因であるものはわずか 5%です。

Influenza presenting as sepsis

インフルエンザに対する免疫反応は細菌に対する反応と多くの共通経路があるため、インフルエンザウイルス感染が細菌の敗血症と非常に似た臨床症状を示すことがあっても驚くことではありません。 特に、グラム陽性菌とグラム陰性菌の主要な受容体であるToll様受容体2と4が、インフルエンザの病原性にも関係していることが、いくつかの研究で明らかにされています 。 また、炎症反応はウイルス株によって異なり、例えば、血液中のマクロファージでは、H5N1ウイルスはH1N1pdm09ウイルスやH7N7よりも強い反応を示すが、H1N1pdm09は他の株よりも強固なサイトカイン産生を引き起こす . また、細菌性敗血症と同様に、インフルエンザウイルス感染症でも内皮障害や微小血管の透過性変化により、組織の浮腫や臓器不全が観察されている . 二次性細菌性肺炎に対するインフルエンザウイルスの素因と同様に、インフルエンザウイルスは二次性細菌性敗血症への進行を6倍増加させる。 インフルエンザに起因する重度の臓器不全を有する成人および PIM スコアが高く急性腎不全を有する小児患者は、死亡リスクが高くなります。 東南アジアの患者約1600人の敗血症の原因を評価した大規模多国籍コホートでは、全敗血症の4％がインフルエンザウイルスによるものであることが判明しました . H3N2ウイルス株が優勢であった最近の2017年冬季シーズンにおいて、オーストラリアでの研究では、敗血症によるICU入室が予想をはるかに上回り、著者らはその一因をインフルエンザウイルスシーズンにあると報告しています .

Role of viral-bacterial co-infections and their effect on outcomes

Viral-bacterial respiratory co-infectionsの発生は、1918年のインフルエンザパンデミック期を含め1世紀以上前から報告されているが、ほんの数年前までは、患者の転帰に大きな変化はなくまれな事象であると一般的に指摘されていた。 しかし、近年、より迅速で利用可能な微生物学的診断検査（例えば、リアルタイム逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応）の出現により、全く異なる像が浮かび上がってきている。 現在では、市中肺炎（CAP）の3分の1はウイルスが原因である。 これらの病因には、インフルエンザ、パラインフルエンザ、コロナウイルス、ライノウイルス、メタニューモウイルス、アデノウイルス、呼吸同期ウイルス、およびその他の頻度の低い微生物が含まれる。 細菌性CAPと同時に発症するウイルス感染症は、成人および小児集団で30〜50％の頻度で発生することが現在知られている。 興味深いことに、CAPはこれらの同時感染症の中で最も重篤な症状であると考えるのが直感的であろうが、最近になって、これらのウイルス・細菌感染が院内肺炎（HAP）患者の10〜20％にも影響を与えていることがいくつかの研究で明らかにされている …。 重症のH1N1pdm09インフルエンザで入院した2,000人以上の患者を対象とした大規模コホート研究では、HAP発症の危険因子として、機械換気の必要性、敗血症、初日のICU入院、リンパ球減少、高齢、貧血が確認されています。 注目すべきは、細菌性敗血症が疑われる小児および成人患者の20〜30％は、ウイルス性感染症（インフルエンザ、メタニューモウイルス、コロナウイルス、呼吸同期ウイルスなど）を併発しており、これらの事例の約2/3は臨床医によって見逃されているという証拠が増えていることである。 しかし、インフルエンザと細菌の同時感染が、より高い罹患率と高い死亡率に関連することを示す証拠は増えてきています。 実際、最近の研究では、体外膜酸素療法を必要とするインフルエンザ関連急性呼吸器症候群の成人患者における共感染の有無は、死亡率の4倍増と有意に関連していることが示され、インフルエンザ関連重症患者を持つ黄色ブドウ球菌共感染小児における別の研究でも、死亡率の9倍の有意増加が示された

インフルエンザウイルス感染後の細菌共感染感受性が高まるメカニズムは、多くの研究で注目されているところである。 インフルエンザウイルス感染後の肺の免疫環境は大幅に変化し、肺胞マクロファージが早期に枯渇する。 これらの細胞は、多くの細菌感染に対する反応において重要な役割を担っているため、その損失は感受性を高める上で重要な役割を果たすと考えられる。 さらに、あらゆる炎症反応によって誘導される正常な制御機構が、ウイルス感染によって引き起こされる。 これには、気道マクロファージ上のCD200を含む肺免疫細胞表面の主要な負の制御因子のアップレギュレーションが含まれる。 このようなサプレッサー活性は、組織の修復を可能にし、過剰な免疫反応による病理学的結果を避けるために必要であるが、細菌にとって好機となる可能性がある . 同様に、インフルエンザウイルス感染は、全身性のグルココルチコイドを誘導し、組織の完全性を守るために炎症を抑制することができるが、インフルエンザウイルスとリステリアの共感染モデルマウスで示されたように、細菌の増殖の増加を許してしまう。 グルココルチコイド反応をブロックすると、インフルエンザウイルス感染に伴う炎症で実際に死亡することが示され、共存感染した宿主では判断が難しい耐性と病原体抵抗性のバランスが示された。

Other less common severe complications of Influenza

Acute myositis accompany with rhabdomyolysis may rarely happen, most commonly in children who present with extreme tenderness of lower extremities, and the laboratory investigation shows marked elevation of serum creatinine phosphokinase and myoglobinuria …横紋筋融解症を伴う急性筋炎は、まれに小児に起こり、下肢に強い圧痛があり、検査では血清クレアチニンホスホキナーゼの著しい上昇とミオグロビン尿が見られます。 心筋炎や心膜炎は、臨床例ではほとんど認められませんが、剖検例では証明されています。 インフルエンザに伴う中枢神経系の合併症には、脳炎、急性散在性脳脊髄炎、横紋筋炎、無菌性髄膜炎、ギラン・バレー症候群などがある（表2）。