アービタックス
SIDE EFFECTS
以下の副作用については、ラベルの他のセクションで詳しく説明しています：
- Infusion reactions .
- 心肺停止 .
- 肺毒性 .
- 皮膚毒性 .
- 肺毒性 .
- 肺毒性 .
- 低マグネシウム血症および電解質異常 .
皮膚毒性 .
臨床試験の経験
臨床試験は広く様々な条件の下で行われるため、ある医薬品の臨床試験で観察された有害反応の割合は他の医薬品の臨床試験での割合と直接比較できず、実際に観察された割合を反映しない場合があります。
警告と注意に記載されているデータは、臨床試験に登録され、推奨用量で中央値7～14週間治療を受けたSCCHNまたはCRC患者1373人のERBITUXへの曝露を反映しています。
臨床試験で最も一般的な有害反応（発生率25%以上）は、皮膚有害反応（発疹、そう痒、爪変化など）、頭痛、下痢および感染症です。
Squamous Cell Carcinoma Of The Head And Neck (SCCHN)
In Combination With Radiation Therapy
BONNERでは、放射線療法とERBITUXの併用について放射線療法単独と比較して安全性が評価されました。 以下に記載するデータは、局所または局所進行SCCHN患者420名におけるERBITUXの曝露を反映したものです。 ERBITUXは推奨用量（初回400mg/m²、その後毎週250mg/m²）で投与されました。 表2は、BONNER試験における有害事象の発生頻度と重症度を示しています。
表2: 局所進行SCCHN患者の10%以上における副作用（BONNER）a
| 副作用 | 放射線併用エルビタス （n=208） |
放射線療法単独 （n=212） |
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| Grade 1- | 放射線単独療法4b | Grade 3および4 | Grade 1- | Grade 2- | Grade 3および44 | Grade 3および4 | |||
| 一般 | |||||||||
| Asthenia | 56 | 4 | 49 | 5 | |||||
| Feverc | 29 | 1 | 13 | ||||||
| Headache | 19 | <1 | 8 | ||||||
| Chillsc | 16 | 0 | 5 | ||||||
| Infusion Reactiond | 15 | 3 | 2 | 0 | |||||
| Infection | 13 | 1 | 9 | ||||||
| Gastrointestinal | |||||||||
| Nausea | 49 | 2 | 37 | 2 | |||||
| Emesis | 29 | 2 | 23 | 4 | |||||
| Diarrhea | 19 | 2 | 13 | 1 | |||||
| Dyspepsia | 14 | 0 | 9 | 1 | |||||
| 代謝および栄養 | |||||||||
| 体重減少 | 84 | 11 | 72 | 7 | |||||
| 脱水 | 25 | 6 | 19 | 8 | |||||
| アラニントランスアミナーゼ増加 | 2 | 21 | 1 | ||||||
| Aspartate Transaminasee | 38 | 1 | 24 | 1 | |||||
| アルカリフォスファターゼの増加 | 33 | <1 | 24 | 0 | |||||
| 呼吸器 | |||||||||
| 咽頭炎 | 26 | 3 | 19 | 4 | |||||
| 皮膚科 | |||||||||
| 痤瘡型ラッシュ | 87 | 17 | 10 | 1 | |||||
| 放射線皮膚炎 | 86 | 23 | 90 | 18 | |||||
| 適用部位反応 | 18 | 0 | 12 | 1 | |||||
| そう痒症 | 16 | 4 | 0 | ||||||
| の場合 aERBITUX併用療法群では10％以上の患者に発現し、放射線単独療法群と比較して高い発現率（5％以上）でした。 b 副作用はNCI CTC, version 2.0を用いて等級付けされました。 c 輸液反応として報告された症例も含まれます。 dInfusion反応とは、臨床試験中のいかなる時点でも「アレルギー反応」もしくは「アナフィラキシー様反応」として記述された事象、または投与初日に「アレルギー反応」「アナフィラキシー様反応」「発熱」「悪寒」「悪寒および発熱」「呼吸困難」として記述された事象として定義されます。 e有害反応の報告ではなく、臨床検査値に基づいて、検査されたサンプルを持つ被験者の数は、ERBITUX with Radiation群で205-206名、Radiation単独群で209-210名。 f痤瘡様発疹は、「痤瘡」「発疹」「斑状発疹」「膿疱発疹」「乾燥皮膚」「剥離性皮膚炎」として説明される事象と定義されています。 |
|||||||||
晩期放射線毒性（グレード問わず）の全発生率は、放射線療法単独と比較して、ERBITUXと放射線療法を併用した患者さんで高かったです。 唾液腺（65％ vs 56％）、喉頭（52％ vs 36％）、皮下組織（49％ vs 45％）、粘膜（48％ vs 39％）、食道（44％ vs 35％）、皮膚（42％ vs 33％）であった。
白金製剤およびフルオロウラシルとの併用
EXTREMEでは、セツキシマブ製剤と白金製剤およびフルオロウラシルの併用、または白金製剤およびフルオロウラシル単独での安全性が評価された。 以下のデータは、局所再発性または転移性SCCHN患者434名におけるセツキシマブ製剤の投与結果を反映したものです。 ERBITUXはセツキシマブ製剤に比べて約22％高い曝露量を提供するため、以下に示すデータは、この適応症におけるERBITUXで予想される副作用の発生率と重症度を過小評価する可能性があります。しかし、推奨用量の忍容性は、ERBITUXの追加試験の安全性データによって支持されています。 Cetuximabは、初回投与時に400mg/m²、その後毎週250mg/m²を静脈内投与されました。 表3は、EXTREME試験における有害事象の頻度と重症度を示しています。
表3: 局所再発または転移性SCCHN患者の10%以上における選択的副作用（EXTREME）a
| 副作用 | セツキシマブとプラチナ製剤の併用療法
表3. |
白金製剤とフルオロウラシル単独 (n=215) |
||
| Grade 1-4b | Grade 3および4 | Grade 1-> Grade 2-> | Grade 3および44 | Grade 3および4 |
| 目 | ||||
| 結膜炎 | 10 | 0 | 0 | |
| Gastrointestinal | ||||
| Nausea | 54 | 4 | 47 | 4 |
| 下痢 | 26 | 5 | 161 | |
| 総合・管理サイト | ||||
| Pyrexia | 22 | 0 | 13 | 1 |
| Infusion Reactionc | 10 | 2 | <1 | 0 |
| Infections | ||||
| Infectiond | 44 | 11 | 27 | 8 |
| 代謝と栄養 | ||||
| 食欲不振25 | 5 | 14 | 1 | |
| Hypocalcemia | 12 | 4 | 5 | 1 |
| 低カリウム血症 | 12 | 7 | 75 | |
| Hypomagnesemia | 11 | 5 | 1 | 5 | Dermatologic |
| Acneiform Rashe | 70 | 9 | 2 | 0 |
| Rash | 28 | 5 | 2 | 0 |
| Acne | 22 | 2 | 0 | |
| アクネ様皮膚炎 | 15 | 2 | 0 | |
| Dry Skin | 14 | 0 | <1 | 0 | Dry Skin |
| 脱毛症 | 12 | 0 | 7 | 0 |
| a副作用はセツキシマブ併用群の10%以上で発生し、プラチナ製剤群と比較して高い発生率（≧5%）となります。ベース療法とフルオロウラシル単独療法を用いた群。 b有害事象はNCI CTC, version 2.0を用いて評価した。 c注入反応は投与初日の「アナフィラキシー反応」「過敏症」「発熱・悪寒」「呼吸困難」「発熱」と定義した。 d感染は別途掲載している敗血症関連の事象は除外している。 e痤瘡様発疹は、「痤瘡」、「痤瘡状皮膚炎」、「乾燥肌」、「剥離性発疹」、「発疹」、「紅斑性発疹」、「丘疹性発疹」、「膿疱性発疹」と定義されます。 化学療法＝シスプラチンとフルオロウラシルまたはカルボプラチンとフルオロウラシル |
||||
心疾患については、EXTREMEの両治療群で約9％が心イベントを経験しました。 これらの事象の大半は、セツキシマブを併用または併用せずにシスプラチンおよびフルオロウラシルを投与された患者で発生しました。 心障害は、セツキシマブ併用または非併用のシスプラチンおよびフルオロウラシル投与を受けた患者のそれぞれ11％および12％、セツキシマブ併用または非併用のカルボプラチンおよびフルオロウラシル投与を受けた患者のそれぞれ6％および4％に認められました。 両群とも、心血管イベントの発生率は、シスプラチンとフルオロウラシルを含むサブグループで高かった。 心血管イベントまたは突然死に起因する死亡は、セツキシマブと白金製剤およびフルオロウラシル併用群の3%、白金製剤およびフルオロウラシル単独群の2%に報告されました。
K-Ras Wild-Type、EGFR発現、転移性大腸がん（mCRC）
FOLFIRI との併用
CRYSTALではセツキシマブ製剤とFOLFIRIまたはFOLFIRI単独との併用の安全性が評価されました。 以下のデータは、K-Ras野生型、EGFR発現のmCRC患者667人におけるセツキシマブ製剤の曝露を反映したものです。 ERBITUXは、本剤と比較して約22％高い曝露量を提供しますが、CRYSTALの安全性データは、本適応症におけるERBITUXで認められた有害事象の発生率と重篤度に一致しています。 Cetuximabは、初回投与量400mg/m²、その後250mg/m²を毎週静脈内投与されました。
重篤な有害事象として肺塞栓症があり、FOLFIRI単独投与患者の3.4%に対し、セツキシマブ併用投与患者の4.4%で報告された。
表4はCRYSTALにおける有害事象の頻度と重篤度を示す。
表4: K-Ras野生型およびEGFR発現患者の10%以上における選択的な有害反応。 転移性大腸がん（CRYSTAL）a
| 有害事象 | セツキシマブとFOLFIRI併用 （n=317） |
FOLFIRI単独 （n=350） |
||||||||
| Grade 1- | FOLFIRI 単独 | セツキマブ（FOLFIRI）単独（n=313） | セツキシマブ（FOLFIRI）単独（n=3334b | Grade 3および4 | Grade 1- | Grade 3および44 | Grade 3および4 | |||
| Hematologic | ||||||||||
| Neutropenia | 49 | 31 | 42 | 24 | ||||||
| 目 | ||||||||||
| 結膜炎 | 18 | <1 | 3 | 0 | Gastrointestinal | Diarrhea | 66 | 16 | 60 | 10 |
| Stomatitis | 31 | 3 | 19 | 1 | ||||||
| 消化不良 | 16 | 0 | 9 | |||||||
| 一般および応用疾患 管理サイト | ||||||||||
| 食欲不振 | 26 | 1 | 14 | |||||||
| 体重減少＜5788>について | 15 | 1 | 9 | |||||||
| Infusion Reactionc | 14 | 2 | <1 | 0 | ||||||
| 感染症 | ||||||||||
| 爪周囲炎 | 20 | 4 | 0 | |||||||
| 代謝・代謝機構 栄養学 | ||||||||||
| 食欲不振 | 30 | 3 | 23 | 2 | ||||||
| 皮膚科学 | ||||||||||
| アクネ(A) | 3 | 1 | 2 | 86 | 18 | 13 | <1 | |||
| Rash | 44 | 9 | 4 | 0 | ||||||
| Dermatitis Acneiform | 26 | 5 | <1 | 0 | ||||||
| 乾燥肌 | 22 | 0 | 4 | |||||||
| にきび | 14 | 2 | 0 | |||||||
| そう痒症 | 14 | 3 | 0 | |||||||
| Palmar-> | 0 | 19 | 4 | <1 | ||||||
| 皮膚亀裂 | 19 | 2 | 10 | |||||||
| aセツキシマブ併用群では10%以上の患者に発現し、FOLFIRI単独群と比較して高い発現率（5%以上）となっている副作用。 b 副作用はNCI CTC, version 2.0を用いて等級付けされました。 c 臨床試験中のいかなる時点でもアレルギー/アナフィラキシーの医学的概念を満たす事象、または投与初日に発生し呼吸困難および発熱の医学的概念を満たす事象、あるいは以下の事象によって定義された注入反応です。 「急性心筋梗塞」「狭心症」「血管浮腫」「自律神経発作」「血圧異常」「血圧低下」「血圧上昇」「心不全」「心肺機能不全」「循環器機能不全」「クローヌス」「痙攣」「冠状動脈ノーリフロー現象」。 「てんかん」「高血圧」「高血圧クリーゼ」「高血圧性救急」「低血圧」「輸液関連反応」「意識喪失」「心筋梗塞」「心筋虚血」「プリンツメタル狭心症」「ショック」「突然死」「失神」「収縮期高血圧」などがあります。 d以下の事象で定義されるにきび様皮疹。 「にきび」、「膿疱性にきび」、「蝶形紅斑」、「痤瘡様皮膚炎」、「好酸球増加と全身症状を伴う薬疹」、「乾燥肌」、「紅斑」、「剥離性発疹」、「毛包炎」、「性器発疹」、「粘膜皮疹」、「発疹」、「紅斑性発疹」、「毛包性発疹」、「全身性発疹」、。 「発疹黄斑」、「発疹黄斑性」、「発疹黄斑性」、「発疹臼状」、「発疹丘疹」、「発疹丘疹性扁平」、「発疹掻痒」、「発疹膿疱性」。 「発疹 rubelliform」、「発疹 scarlatiniform」、「発疹 vesicular」、「皮膚剥離」、「皮膚色素沈着」、「皮膚斑」、「毛細血管拡張」、または「乾皮症」。 |
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単剤療法として
ERBITUXと最善の支持療法（BSC）またはBSC単独の安全性はCA225-025試験で評価されました。 以下のデータは、K-Ras野生型、EGFR発現、転移性大腸がん（mCRC）患者242名におけるERBITUXの曝露を反映したものです。 ERBITUXは、推奨された投与量（初回400mg/m²、その後毎週250mg/m²）で静脈内投与されました。 表5は、CA225-025試験における有害事象の発生頻度と重症度を示しています。
表5: K-Ras野生型、EGFR発現患者の10％以上における選択された有害反応。 ERBITUX単剤療法を用いた転移性大腸癌の治療（CA225-試験）について025)a
| 副作用 | ERBITUX with BSC (n=118) |
BSC 単独 (n=124) |
|||||||
| Grade 1- | BSC with BSC4b | Grade 3および4 | Grade 1->4 | Grade 3 and 4 | |||||
| Dermatologic | |||||||||
| Rash/Desquamation | 95 | 16 | 21 | 1 | |||||
| 57 | 0 | 15 | 0 | ||||||
| そう痒症 | 47 | 2 | 11 | 0 | |||||
| その他- | 1999皮膚科領域 | 35 | 0 | 7 | 2 | ||||
| Nail Changes | 31 | 0 | 4 | 0 | |||||
| 全般 | |||||||||
| Fatigue | 91 | 31 | 79 | 29 | |||||
| 発熱 | 25 | 3 | 16 | 0 | |||||
| 注入反応c | 18 | 3 | 0 | ||||||
| 硬直した状態。 悪寒 | 16 | 1 | 3 | 0 | |||||
| 疼痛 | |||||||||
| 疼痛-」の項参照。その他 | 59 | 18 | 37 | 10 | |||||
| 頭痛38 | 2 | 11 | 0 | ||||||
| Bone Pain | 15 | 4 | 8 | 2 | |||||
| Pulmonary | |||||||||
| Dyspnea | 49 | 16 | 44 | 13 | |||||
| Cough | 30 | 2 | 19 | ||||||
| Gastrointestinal | |||||||||
| 吐き気 | 64 | 6 | 50 | 6 | |||||
| 便秘53 | 3 | 38 | |||||||
| 下痢 | 42 | 422 | 23 | ||||||
| Vomiting | 40 | 5 | 26 | 5 | |||||
| 口内炎 | 32 | 1 | 10 | 0 | |||||
| Other | 22 | 12 | 16 | 5 | |||||
| 脱水症状 | 13 | 5 | 3 | 0 | |||||
| 口の渇き | 12 | 0 | 6 | ||||||
| 味覚障害 不穏 | 10 | 0 | 5 | ||||||
| 感染 | |||||||||
| 好中球減少を伴わない感染 | 38 | 11 | 19 | 5 | |||||
| Musculoskeletal | |||||||||
| Arthralgia | 14 | 3 | 6 | 0 | |||||
| Neurological | |||||||||
| Neuropathy- （ニューロパチー感覚器 | 45 | 1 | 38 | 2 | |||||
| 不眠症 | 27 | 0 | 13 | 0 | |||||
| Confusion | 18 | 6 | 10 | 2 | |||||
| Anxiety | 141 | 5 | |||||||
| Depression | 14 | 0 | 5 | 0 | a ERBITUXとBSC併用群では10％以上に発現し、BSC単独群と比較して高い発現率（5％以上）であった副作用。 b有害事象はNCI CTC, version 2.0を用いて等級付けされました。 c 注入反応：治験責任医師が注入関連として記録した事象（悪寒、発熱、呼吸困難、頻脈、気管支痙攣、胸部圧迫感、腫脹、蕁麻疹、低血圧、潮紅、発疹、高血圧、吐き気、血管浮腫、疼痛、発汗、振戦、薬剤発熱、その他の過敏反応）と定義した。 |
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イリノテカンとの併用
CP02-9923試験およびBOND試験では、EGFR発現再発mCRC患者354名に推奨用量でエルビタックスがイリノテカンと併用投与されました。
主な副作用は、痤瘡様発疹（88%）、無気力/倦怠感（73%）、下痢（72%）、吐き気（55%）でした。 グレード3-4の主な副作用は、下痢（22%）、白血球減少（17%）、無力症/倦怠感（16%）、にきび様発疹（14%）でした。
免疫原性
すべての治療用タンパク質と同様に、免疫原性の可能性があります。 抗体形成の検出は、アッセイの感度と特異性に大きく依存します。 また、抗体（中和抗体を含む）陽性率は、測定方法、試料の取り扱い、試料採取のタイミング、併用薬、基礎疾患など、いくつかの要因に影響される可能性があります。 これらの理由により、以下の試験におけるセツキシマブに対する抗体の発現率と、他の試験または他の製品におけるセツキシマブに対する抗体の発現率との比較は誤解を招く恐れがあります。
抗セツキシマブ抗体の発現率を特徴付けるために、ELISA法が使用されました。 ベースライン後（ERBITUX初回投与後4週間以上）の血液サンプルを少なくとも1回採取した105名の患者（I4E-MC-JXBA、I4E-MC-JXBB、I4E-MC-JXBD試験）に対する抗セツキシマブ結合抗体の発生率は<5%。
Postmarket Experience
ERBITUX 承認後の使用中に以下の有害事象が確認された。 これらの副作用は、規模が不明確な集団から自発的に報告されているため、その頻度を確実に推定することや薬剤曝露との因果関係を確立することは必ずしも可能ではありません。
- 神経系 無菌性髄膜炎
- 消化器: 粘膜炎症
- 皮膚科領域。 スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、生命を脅かす致命的な水疱性粘膜皮膚炎
Erbitux (Cetuximab)
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