アゴニストと行動: PramipexoleDopamine agonists in the treatment of depression
Agonist is a chemical messenger that binds to the receptor sites of neurons and activates them to create a response.アゴニストとは、神経細胞の受容体部位に結合し、それを活性化させて反応を起こさせる化学伝達物質のこと。 今回は、プラミペキソールという薬が、ドーパミンの受容体部位のアゴニストであることを見ていきましょう。 ドーパミンはうつ病と関係があるため、これが治療のもう一つの選択肢となりうる理由も理解できます。
うつ病は最も一般的な精神疾患の1つです。 TIME誌によると、約1,600万人のアメリカ人がうつ病を患っているそうです（出典）。 しかし、心理学者だけでなく、製薬会社（別名「大手製薬会社」）も、数十億ドル規模の産業であるため、関心を寄せています。 今のところ、うつ病に処方される最も一般的な薬は、プロザックやゾロフトのような選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）です。 この薬は、神経細胞の受容体部位に結合するセロトニンの量を増加させる。 セロトニンの量が少ないことがうつ病の主な原因であるというのが長年の考えで、そのためSSRIがよく処方されます。
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うつ病とドーパミン
実は、うつ病で機能不全を起こしている神経伝達物質はセロトニンだけではないのかもしれないのだそうです。
無感覚症は、うつ病の2つの主要な症状のうちの1つで、かつては楽しかったことができなくなることです。 結局のところ、ドーパミンは、脳の報酬系を活性化するようなことをすると放出され、気分がよくなることから、「快楽物質」というニックネームがついています。 うつ病の主な症状に無快感症*があり、DSMでは「…障害の発症前に報酬として認識されていた刺激に対する興味や喜びが減少する」と定義されています（米国精神医学会、2013、Belujon et al. 2017 linkに引用されています）。 例えば、かつては犬の散歩が大好きで、それが幸せだったとしても、無快感症を経験していれば、犬の散歩から喜びを得られなくなったということになります」
* うつ病の主な症状には、無快感症と抑うつ気分というものがあります (Belujon et al.2017のリンクより)。 2017）おそらくSSRIは抑うつ気分の治療に役立ち（セロトニンは気分を調整する神経伝達物質なので）、プラミペキソールはドーパミンの反応を模倣するので快感消失に役立つかもしれません。
作動薬とは？
作動薬と作動薬は、特定の神経伝達物質の受容体のサイトに結合する化学物質です。 アンタゴニストは受容体に結合し、その神経伝達物質が結合してシグナルを送るのを止めます。 一方、アゴニストは、受容体部位に結合し、その受容体部位に結合している神経伝達物質の作用を模倣する。 つまり、正しい神経伝達物質は、シナプス後神経細胞上の正しい受容体部位としか結合できないのです（図参照）。 つまり、ドーパミン作動薬（例：プラミペキソール）は、ドーパミンの受容体部位に結合し、ドーパミンの作用を模倣します¹
神経伝達は、脳内で信号が送られる方法です。 シナプス前細胞がシナプスを介してドーパミンやセロトニンなどの神経伝達物質を放出すると、シナプス後細胞の受容体部位に結合する。 アゴニストは、これらの受容体部位に結合し、神経伝達物質のシグナルを模倣する。 ドパミンアゴニスト
プラミペキソールは、パーキンソン病の患者さんによく処方される薬です。 ドーパミンのレベルが低いと、協調性や運動機能（パーキンソン病の主要な症状）に影響を与えるため、パーキンソン病に有効であると考えられています。 しかし、プラミペキソールを服用した人の中には、ギャンブルや薬物、さらには自慰行為など、それまでなかった深刻な依存症を発症してしまったという怖い副作用がありました（出典）。 ドーパミンは快楽と報酬に関連しているため、ドーパミン作動性システムを刺激すると、中毒になる可能性が高まることは驚くことではないのかもしれません。 この事実と、うつ病におけるドーパミンの役割についての理解が深まったことから、一部の心理学者は、大うつ病性障害（MDD）の治療にプラミペキソールの使用を試験的に開始することになりました。 もし、ドーパミンレベルの低下がうつ病の主な原因であるならば、脳内のドーパミンシステムの活動を増加させるので、これは助けになるはずです。
グラフィックデザインが下手で申し訳ありませんが、上記はPramipexoleがどのようにドーパミンを模倣し、ドーパミン受容体の部位に結合するかを示そうとしたものです
Key Study: Pramipexole and MDD (Cusin et al. 2013)
Aim: PramipexoleのMDD治療に対する有効性を検証すること
Methods.Of.Pramipexole and MDD (Cusin et al. 2013)
Methods: 他の優れた臨床薬物試験と同様に、本試験は無作為化二重盲検プラセボ対照試験であった。 つまり、60人の参加者は、8週間、pramipexoleまたはプラセボのいずれかを服用するよう無作為に割り当てられたのです。 さらに、参加者は「治療抵抗性」、つまり、過去に他の形の治療法（例えばSSRI）を試みて効果がなかった人たちであった。 うつ病の症状は、MADRS質問票（Montgomery-Asberg Depression Rating Scale）を用いて測定されました。 (テストの例はこちらでご覧いただけます）
結果。 その結果、プラミペキソール群では、MDD症状の有意な軽減が認められました。 しかし、その効果は「控えめ」であったことは注目に値する。
これらの結果は、プラミペキソールとうつ病の効果に関する他の研究とも類似している。 例えば、日本ではHori and Kunigi（2012年リンク）とFawcettら（2016年リンク）が、プラミペキソールは他の治療法を試しても効果がなかった多くの人のMDD症状を軽減するのに有効であることを発見しました
結論です。 プラミペキソールは、他のフロントライン薬（SSRIなど）がうまくいかなかったMDDの人々に対する治療の可能性がある」
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- Agonist とは何でしょうか？
- なぜドーパミンレベルが低い人は快感消失が起こるかもしれないのか？
- プラミペキソールはドーパミンにどのように影響するのか？
- なぜプラミペキソールはうつ病治療に有効かもしれないのか？
- Cusinらの研究結果はどうだったのか？
Belujon,P…, & Grace, A. A. (2017). 大うつ病性障害におけるドーパミン系調節障害. The international journal of neuropsychopharmacology, 20(12), 1036-1046. doi:10.1093/ijnp/pyx056
Chernoloz, O., El Mansari, M., & Blier, P. (2012)（2012）. ドーパミンD3/2受容体作動薬プラミペキソールの長期投与は、雄ラット前脳のドーパミンおよびセロトニン神経伝達を増加させる。 Journal of psychiatry & neuroscience : JPN, 37(2), 113-121. doi:10.1503/jpn.110038
Cusin, Cristina & Iovieno, Nadia & Iosifescu, Dan & Nierenberg, Andrew & Fava, Maurizio & Rush, Augustus & Perlis, Roy. (2013). 治療抵抗性大うつ病性障害におけるプラミペキソール増強の無作為化二重盲検プラセボ対照試験. The Journal of clinical psychiatry. 74. e636-41. 10.4088/JCP.12m08093.
堀浩明、功刀浩「治療抵抗性うつ病に対するドパミン受容体作動薬Pramipexoleの補助療法としての有効性。 An Open-Label Trial,” The Scientific World Journal, vol.2012, Article ID 372474, 8 pages, 2012. https://doi.org/10.1100/2012/372474.
¹ドーパミンが興奮性または抑制性の神経伝達物質であるかどうかは、どのD受容体（D1、D2、D3またはD4）に結合するかによります。
²臨床薬の試験で効果の測定を行う人は、誰がどのグループに入っているかわかりませんが、主任研究者（複数）は知っているでしょう（さもなければ実験は測定不能です）と覚えておいてください。 このテレビ番組「Fresh Meat」からのクリップは、臨床薬物試験をコミカルに表現しています（注意：M指定 – リンク）。
Travis Dixonは、IB心理学教師、作家、ワークショップリーダー、試験官、IA司会者です。