DISCUSSIONE

Questo è il primo studio a valutare sistematicamente il consumo recente di diversi agenti antibiotici prima del test IST e l’impatto dell’uso di antibiotici di fondo su un test di C. trachomatis e N. gonorrhoeae in un contesto clinico. Un paziente su otto della clinica ha riferito un uso recente di antibiotici, di cui solo una minoranza era un trattamento di prima linea per C. trachomatis o N. gonorrhoeae. Le tetracicline erano gli unici agenti trovati ad essere associati ad una minore prevalenza di C. trachomatis. Negli MSM, l’uso complessivo di antibiotici è stato associato ad una minore prevalenza di C. trachomatis anorettale. L’uso precedente di antibiotici non era associato con N. gonorrhoeae.

Il tasso di consumo recente di antibiotici osservato (12%) può essere più alto del previsto (5,5%, sulla base del consumo di fondo di antibiotici nei Paesi Bassi di 11,4 DDD per 1.000 persone al giorno, considerando un corso tipico di 5 giorni con una dose giornaliera in ogni corso che equivale alla DDD, a seconda della distribuzione dei corsi tra gli individui) (11, 13). È possibile che i sintomi che hanno portato alcuni pazienti a visitare l’ambulatorio per le IST abbiano anche spinto a precedenti visite sanitarie (per esempio, al loro medico generico). Inoltre, non è stato raro in alcune comunità a livello globale l’uso di antibiotici per motivi profilattici prima dei test di screening (18). Le quote delle classi citate erano in linea con i tassi riportati dalle reti di sorveglianza, con le penicilline usate più comunemente (13). Le tetracicline (composte principalmente da doxiciclina) erano associate a una minore prevalenza di C. trachomatis, confermando la correlazione ecologica trovata in altri paesi europei tra le tetracicline e una minore prevalenza di C. trachomatis (11).

Mentre il consumo di macrolidi pro capite correlava significativamente con una minore prevalenza di clamidia in Europa, l’assenza di un’associazione tra macrolidi (azitromicina in particolare) e prevalenza di C. trachomatis nel nostro studio attuale era notevole. L’azitromicina è comunemente applicata utilizzando 500 mg al giorno per 3-5 giorni nelle infezioni non-C. trachomatis (ad esempio, in RTI); nelle infezioni da C. trachomatis, il dosaggio raccomandato è più alto ma la durata è più breve (una dose da 1.000 mg). Questa differenza nei regimi può spiegare l’assenza di un’associazione tra uso di azitromicina di fondo e C. trachomatis. Ancora, le differenze di regime erano presenti anche per la doxiciclina e altri macrolidi (ad esempio, la dose raccomandata per la sinusite non C. trachomatis è inferiore ma di durata uguale a quella per le infezioni da C. trachomatis). Sebbene l’azitromicina sia il trattamento più comunemente usato per la C. trachomatis in molti paesi, la sua efficacia è attualmente oggetto di un forte dibattito, e diversi studi hanno dimostrato un sostanziale rilevamento di C. trachomatis post-trattamento (19, 20). Mentre il DNA di C. trachomatis può rimanere rilevabile fino al 40% dei pazienti dopo 3 settimane di trattamento con l’azitromicina, non è noto se il rilevamento indichi un’infezione da C. trachomatis “persistente” e se i tassi di rilevamento differiscano tra azitromicina e doxiciclina (19, 20). Non ci sono dati di confronto da altri studi, poiché non sono ancora state riportate associazioni specifiche a livello individuale (15-17).

Non abbiamo potuto confermare le precedenti osservazioni australiane di un’associazione inversa tra uso complessivo di antibiotici e prevalenza di C. trachomatis, ad eccezione degli MSM. Ciò può essere dovuto a differenze nelle popolazioni dello studio; le persone nello studio attuale sono frequentatori di cliniche STI a più alto rischio che potenzialmente sono più inclini ad acquisire una nuova IST dopo un recente uso di antibiotici ma prima dello screening, attenuando le associazioni nelle popolazioni delle cliniche STI. Tuttavia, le cliniche STI tendono a non testare gli individui con una recente esposizione alle IST (ai pazienti viene chiesto di tornare dopo una certa fase finestra), e quindi, tale possibile effetto è probabilmente minimo. Una spiegazione più probabile è che quote più basse di consumo di classi anti-C. trachomatis nei Paesi Bassi che in Australia possano spiegare la discrepanza. Gli MSM nel nostro studio hanno riportato quote più elevate di uso di tetracicline rispetto agli uomini o alle donne eterosessuali; quest’ultimo gruppo ha riportato percentuali relativamente alte di uso di nitrofurantoina, trimetoprim o fosfomicina (cioè, agenti non considerati efficaci contro la C. trachomatis). A nostra conoscenza, questo è il primo rapporto sull’associazione tra uso recente di antibiotici e N. gonorrhoeae. Non abbiamo osservato alcuna associazione tra uso recente di antibiotici e N. gonorrhoeae.

Le implicazioni per l’uso di antibiotici sono ampie e vanno dal contributo alla resistenza agli antibiotici, l’utilità di screening, e il loro impatto sulla trasmissione e l’epidemiologia dell’infezione. L’impatto dei nostri risultati sulla pratica clinica dovrebbe essere considerato alla luce di test superflui (di casi trattati incidentalmente) o effetti indesiderati di trattamenti successivi (cioè, le interazioni di trattamento o l’induzione di isolati resistenti al trattamento N. gonorrhoeae). Per N. gonorrhoeae, i test superflui non sono probabilmente un problema, poiché il ceftriaxone (trattamento di prima linea per N. gonorrhoeae) è usato raramente, e quindi il suo impatto sui casi di N. gonorrhoeae trattati incidentalmente è probabilmente limitato. Per la C. trachomatis, si può sostenere che i pazienti che sono stati trattati di recente (ad esempio, con azitromicina o doxiciclina) non dovrebbero essere nuovamente sottoposti a screening per la C. trachomatis, poiché si potrebbe supporre che siano stati curati (trattati) o che abbiano acquisito l’infezione molto recentemente (dopo l’uso di antibiotici). In entrambi i casi non sarebbero eleggibili per lo screening. Tuttavia, l’uso di macrolidi (o azitromicina) non era associato a una minore prevalenza di C. trachomatis, e in quei pazienti che avevano usato tetracicline, la prevalenza di C. trachomatis era bassa (3%) ma non completamente nulla. Come notato prima, non si sa ancora se il DNA di C. trachomatis rilevato indichi davvero un’infezione “persistente” nei casi trattati, dato che non esistono test di laboratorio che possano verificarlo.

La resistenza antimicrobica e l’uso eccessivo di antimicrobici sono considerati gravi minacce, soprattutto per il trattamento di N. gonorrhoeae (5). Nel 2011, il programma europeo di sorveglianza antimicrobica del gonococco (Euro-GASP) ha rilevato che il 7,6% degli isolati era resistente al cefotaxime (2,3% nei Paesi Bassi) (RIVM, GRAS, 2013). Euro-GASP ha anche rilevato per la prima volta isolati con una ridotta suscettibilità al ceftriaxone (21, 22). Gli isolati di N. gonorrhoeae resistenti alla penicillina, alla tetraciclina, al chinolone e al fluorochinolone sono ora diffusi a livello globale.

Di tutti i pazienti con diagnosi di N. gonorrhoeae nel nostro studio, il 13% ha riferito un recente uso di antibiotici. La potenziale resistenza indotta al trattamento di prima linea di N. gonorrhoeae (ceftriaxone) non sembra (ancora) essere un fattore importante nel trattamento clinico attuale di N. gonorrhoeae. Tuttavia, N. gonorrhoeae sembra mantenere la resistenza a diverse classi di antimicrobici, anche quando gli antimicrobici in questione vengono interrotti. Quindi, la resistenza ad altri antimicrobici può ancora essere un punto di preoccupazione.

La prevalenza di N. gonorrhoeae e C. trachomatis nei pazienti che hanno usato chinoloni era più alta di quelli che non hanno usato chinoloni. Questo risultato dovrebbe essere interpretato con cautela a causa dei numeri relativamente bassi. Tuttavia, potrebbe riflettere la possibilità che i sintomi relativi a C. trachomatis e N. gonorrhoeae abbiano indotto i pazienti a usare i chinoloni prima di visitare la clinica STI per ulteriori test. D’altra parte, si potrebbe ipotizzare che l’associazione marginalmente positiva possa riflettere un possibile aumento della suscettibilità dovuto al suo effetto sul microbiota alternativo protettivo (23). Infine, la possibile interazione (antagonista o sinergica) tra i trattamenti dovrebbe sempre essere attentamente considerata nella pratica clinica per le persone che stanno attualmente utilizzando antibiotici. Complessivamente, l’impatto dell’uso di antibiotici di fondo sulla pratica clinica delle IST sembra finora relativamente limitato, anche se questo può cambiare con l’aumento del consumo di antibiotici e può essere diverso nei paesi con un maggiore consumo di antibiotici di fondo.

Questo studio ha diversi limiti. In primo luogo, le informazioni sull’uso di antibiotici erano basate sull’autodenuncia, che è soggetta a distorsioni sia under- che overreporting. In secondo luogo, l’agente antibiotico specifico non poteva essere identificato in due terzi delle consultazioni. Le indicazioni riportate non sono state attribuite a un agente specifico, poiché i regimi di prima linea e il loro uso nella pratica non si riferivano a un singolo agente o classe di antibiotici. Questo ha limitato le nostre analisi in una certa misura, in particolare sottostimando ampiamente la prevalenza dell’uso di agenti specifici nella popolazione totale e possibilmente attenuando le associazioni osservate con la prevalenza delle IST. Non abbiamo motivo di supporre che un potenziale bias di segnalazione possa aver influenzato la quota di agenti segnalati (come mostrato nella Fig. 2). Mentre questo studio è l’unico studio ad oggi a riferire su agenti specifici dell’uso di antibiotici di fondo a livello individuale in un contesto clinico, i numeri per alcuni agenti erano piccoli, limitando le analisi statistiche per rilevare le associazioni. In terzo luogo, non erano disponibili informazioni sul dosaggio esatto, la data di inizio e la durata. Non c’erano anche informazioni sul fatto che un cliente usasse attualmente antibiotici o avesse smesso da più di una settimana. Nella pratica clinica, sarebbe utile sapere se il trattamento era attuale o meno recente. Quando si progettano studi futuri, queste questioni devono essere prese in considerazione, per esempio, attraverso la valutazione sistematica prospettica del consumo di antibiotici da parte di un intervistatore addestrato. Quando disponibile, una revisione dei registri di prescrizione limiterebbe i difetti introdotti dagli auto-rapporti. Quarto, è probabile che le infezioni non genitali sono stati mancati come ano-rettale o orofaringeo C. trachomatis e che N. gonorrhoeae non è stato testato in tutti gli individui, possibili associazioni attenuanti con l’uso di antibiotici. Tuttavia, la potenziale sottostima delle stime di rischio è probabilmente minima, in quanto restringendo i dati alle persone testate in tutti i siti anatomici ha rivelato risultati molto simili (cioè, per le donne l’OR era 0,86, per gli uomini eterosessuali era 0,86, e per MSM era 0,42 ).

In conclusione, l’uso recente di antibiotici è comune; un paziente su otto della clinica lo ha riportato prima di essere sottoposto a screening per IST. Le tetracicline sono associate a una minore prevalenza di C. trachomatis, mentre c’è una notevole assenza di associazione tra C. trachomatis e azitromicina. Alcuni pazienti che sono risultati positivi per C. trachomatis e N. gonorrhoeae erano stati trattati molto recentemente con antibiotici, quindi le possibili interazioni con i trattamenti clinici attuali devono essere attentamente considerate. Tuttavia, gran parte degli antibiotici riportati non sono trattamenti di prima linea contro C. trachomatis o N. gonorrhoeae. L’impatto dell’uso di antibiotici di fondo sulla pratica clinica delle IST sembra essere relativamente limitato, anche se questo può essere diverso nei paesi con un più alto consumo di antibiotici di fondo.