Cancer Network ha parlato con Rahul Aggarwal, MD, un assistente professore di medicina nella divisione di ematologia e oncologia presso l’Università della California San Francisco. Il dottor Aggarwal è specializzato nello sviluppo di nuove strategie terapeutiche e di imaging per i pazienti con cancro alla prostata avanzato. Lui e i suoi colleghi hanno recentemente pubblicato uno studio che indica che il cancro alla prostata neuroendocrino a piccole cellule – una forma mortale di cancro alla prostata avanzato – è più comune di quanto si credesse in precedenza. Lo studio è pubblicato nel Journal of Clinical Oncology.

-Intervistato da Anna Azvolinsky

Cancer Network: Innanzitutto, prima del suo studio, cosa si sapeva dell’epidemiologia del cancro alla prostata in relazione alla sua ricerca? Con quale frequenza viene diagnosticato il cancro alla prostata allo stadio iniziale e avanzato, e anche i tumori della prostata neuroendocrini a piccole cellule che avete esaminato nel vostro lavoro? Grazie per la domanda e per l’opportunità di discutere il nostro studio. In generale pensiamo che la forma precedentemente descritta di cancro neuroendocrino a piccole cellule, il tipo che è presente al momento della diagnosi (quello che chiameremmo cancro neuroendocrino della prostata de novo), sia un’entità piuttosto rara. Ci sono state più pubblicazioni precedenti che riportano un’incidenza inferiore all’1%, quindi un numero piuttosto piccolo di pazienti con cancro alla prostata.

Abbiamo scoperto nel nostro studio che quando esaminiamo i pazienti già diagnosticati con adenocarcinoma della prostata (il cancro alla prostata più comune) che vengono successivamente trattati con una serie di terapie ormonali (un trattamento standard per il cancro alla prostata), il cancro diventa resistente a queste terapie ormonali e si diffonde in altre parti del corpo – più comunemente l’osso o linfonodi. Quando facciamo la biopsia dei tumori che risiedono in queste nuove sedi, vediamo un’incidenza molto più alta di cancro alla prostata neuroendocrino a piccole cellule. Così, nella nostra pubblicazione su JCO, riportiamo un’incidenza del 17%. Quando si confronta questo con meno dell’1% dei casi che si vedono al momento della diagnosi, chiaramente il cancro della prostata neuroendocrino a piccole cellule associato o emergente al trattamento è molto più comune di quanto si pensasse in precedenza.

Cancer Network: Cosa ha spinto lei e i suoi colleghi a esaminare inizialmente la frequenza di questo tumore neuroendocrino della prostata a piccole cellule, che si pensava fosse raro, tra le persone con diagnosi e trattamento del cancro alla prostata? È interessante, perché questo sforzo originale non era necessariamente orientato a studiare solo il cancro neuroendocrino della prostata a piccole cellule. Era davvero quello di fare una biopsia a qualsiasi paziente con un tumore metastatico accessibile che fosse resistente agli ormoni e capire i meccanismi di resistenza: Come fa il cancro alla prostata a diventare resistente alla terapia ormonale, e quali sono i prossimi obiettivi terapeutici che possiamo perseguire con queste informazioni? Questo è stato un grande progetto multi-istituzionale finanziato da Movember, Stand Up 2 Cancer, e dalla Prostate Cancer Foundation.

E’ successo che, mentre facevamo queste biopsie e ne facevamo una revisione patologica centrale, notavamo che stavamo vedendo molti più casi di tumori della prostata neuroendocrini a piccole cellule di quanto ci saremmo aspettati di vedere. Quindi penso che, man mano che il progetto cresceva, questo è diventato uno degli obiettivi centrali del progetto, per caratterizzare l’incidenza di questo tipo di tumore e naturalmente per descrivere i profili genetici e di espressione genica di questi tumori.

Uno dei vantaggi del nostro studio è che non abbiamo avuto alcun criterio di preselezione; questi non erano pazienti che erano stati precedentemente diagnosticati con tumori prostatici neuroendocrini a piccole cellule. Abbiamo davvero arruolato una serie consecutiva di pazienti in diverse istituzioni, e i criteri erano abbastanza ampi: dovevi avere un cancro alla prostata metastatico che era diventato ormono-resistente alla terapia standard di riduzione del testosterone. E poi abbiamo arruolato i pazienti e fatto una revisione patologica centrale per capire se, in effetti, il tumore sembrava avere caratteristiche neuroendocrine a piccole cellule. Quindi, in un certo senso, c’è stato un approccio imparziale o meno imparziale, ma probabilmente abbiamo ancora selezionato i pazienti che avevano tumori accessibili per le biopsie. Questo potrebbe aver arricchito per un gruppo di pazienti a più alto rischio; tuttavia, dà un senso abbastanza vero dell’incidenza di questo tipo di tumore nell’impostazione ormono-resistente.

Cancer Network: Lei ha menzionato che questo era uno studio multicentrico e ha descritto i tipi di pazienti arruolati. C’è qualcos’altro sul disegno del suo studio che è importante menzionare?

Dr. Aggarwal: Il disegno dello studio era di prendere uomini che erano stati in terapia ormonale quando il cancro è progredito. Abbiamo fatto test di imaging standard, che in genere includono una foto dell’osso, così come una TAC per determinare dove il cancro alla prostata si era diffuso. Poi avevamo un radiologo interventista che eseguiva biopsie del tumore metastatico ed esaminava tutte le scansioni per determinare se c’era un punto accessibile per la biopsia. Questo, di per sé, richiedeva una buona dose di competenza, soprattutto con i punti di cancro nell’osso.

Storicamente, è stato davvero difficile ottenere l’accesso a questi tumori nell’osso perché è un punto difficile da biopsiare. Ma con l’addestramento e l’esperienza adeguati, abbiamo avuto successo la maggior parte delle volte nell’ottenere campioni di tumore da queste biopsie ossee metastatiche. E questo ci permette davvero di capire la biologia del cancro in questa fase. Così, operativamente, i pazienti sono stati sottoposti a biopsia nel momento in cui il loro cancro è diventato resistente agli ormoni. Sono stati seguiti successivamente, e questo è stato importante.

Abbiamo avuto un follow-up ogni 3 mesi, anche per gli esiti a lungo termine della sopravvivenza. Questo è ciò che ci ha permesso di catturare alcuni di questi risultati nell’articolo che abbiamo pubblicato. Abbiamo catturato quale terapia successiva hanno ricevuto i pazienti. All’epoca c’era l’opzione per le date future dei pazienti di sottoporsi a una seconda biopsia nel momento in cui il loro cancro diventava resistente a qualsiasi terapia applicata. Questo non era l’obiettivo della pubblicazione in JCO, ma è una fonte di indagine in corso, per analizzare davvero i pazienti che hanno queste preziose coppie di biopsie in due diversi punti nel tempo.

Cancer Network: Quali sono alcuni dei dettagli importanti di ciò che lei e i suoi colleghi avete trovato quando avete analizzato i risultati?

Dr. Aggarwal: Penso che ci siano alcuni messaggi da portare a casa. Uno è quello di cui abbiamo appena parlato, che l’incidenza dei tumori neuroendocrini della prostata a piccole cellule è molto più alta di quanto pensassimo. Questa, di per sé, è una scoperta importante. In secondo luogo, non c’erano particolari caratteristiche cliniche che si distinguevano in termini di individuazione di questi tumori prostatici neuroendocrini a piccole cellule – e per me questo significa che dovremmo pensare in generale alle biopsie tumorali ogni volta che un tumore è accessibile, per cercare davvero questo tipo di tumore nell’impostazione metastatica ormono-resistente. In precedenza le nostre linee guida di trattamento sarebbe chiamare per la ricerca di questo tipo di cancro quando c’erano caratteristiche speciali come macchie di cancro nel fegato e altre cose che si verificano meno comunemente con il cancro alla prostata. I nostri risultati suggerirebbero che dovremmo cercare più ampiamente questo tipo di cancro.

Penso che l’altro messaggio da portare a casa è che l’altro grande tema che emerge nel cancro alla prostata è che c’è un sottogruppo di probabilmente il 20% al 30% dei pazienti con malattia avanzata resistente agli ormoni che hanno mutazioni nei geni coinvolti nella riparazione del DNA. Questi sono geni come BRCA che classicamente pensiamo come giocando un ruolo in alcuni tumori al seno e alle ovaie, ma che in realtà sono mutati anche nel cancro alla prostata. Una delle nostre scoperte chiave era che trovare il cancro alla prostata neuroendocrino a piccole cellule era quasi mutualmente esclusivo con il trovare queste mutazioni di riparazione del DNA. Quindi questo suggerisce che se si pensa al cancro alla prostata come una torta intera, queste potrebbero essere due fette separate della torta: sottoinsiemi distinti di cancro alla prostata.

Quando pensiamo di personalizzare il trattamento del cancro alla prostata, più possiamo dividere la torta in sottoinsiemi distinti e trattare i pazienti in base alla fetta della torta in cui rientrano, penso che probabilmente vedremo risultati migliori per i pazienti in questo contesto. E poi l’ultimo punto da portare a casa è su alcuni dei lavori che abbiamo fatto sul profilo di espressione genica: quali geni sono accesi o spenti. Alcune delle analisi più sofisticate dei percorsi genici hanno indicato la strada verso potenziali obiettivi di trattamento per questo gruppo di pazienti. C’è un lavoro in corso come follow-up dello studio, per sviluppare studi clinici e nuovi farmaci in particolare sulla base dei dati di questo studio. per migliorare i risultati e condurre studi clinici specificamente per questo gruppo di pazienti, per vedere se possiamo avere un impatto.

Cancer Network: Qualcos’altro sulle implicazioni di questo lavoro? Cos’altro state facendo lei e i suoi colleghi per dare seguito a questi risultati?

Dr. Aggarwal: Penso che la parte della sperimentazione clinica sia importante qui. E anche l’ampliamento di questi risultati e le implicazioni oltre solo per le istituzioni accademiche che hanno esperienza nel fare questi tipi di biopsie – per trovare davvero marcatori non invasivi di questa malattia. Ci sono test di imaging o esami del sangue che potrebbero rilevare questo tipo di cancro alla prostata? Questo sarebbe, in quanto renderebbe questa diagnosi molto più facile piuttosto che dover fare biopsie tumorali su ogni paziente, perché ci sono certamente molti pazienti che non hanno una lesione che potremmo biopsia.

Quindi stiamo probabilmente perdendo pazienti da studiare quando ci affidiamo esclusivamente alla biopsia. C’è un sacco di lavoro in corso per capire davvero questa parte di questo, per espandere il rilevamento a una popolazione di pazienti più ampia. Questo sarebbe enormemente vantaggioso per la rilevazione di questo, così come pensare a come potremmo raccogliere in modo efficiente i pazienti per gli studi clinici. Più facilmente possiamo trovare questi tumori, meno invasivamente possiamo trovarli, meglio saranno questi tipi di studi e, in definitiva, ad avere un impatto sugli esiti per questo gruppo di pazienti.