Introduzione

Il trattamento del carcinoma differenziato della tiroide (DTC) si basa su una triade che consiste nella tiroidectomia totale, l’ablazione dei resti tiroidei con 131I e il trattamento con alte dosi di tiroxina. Quest’ultima strategia è quella che di solito è conosciuta come “trattamento soppressivo” (ST), ed è stata proposta come trattamento utile più di 75 anni fa1 quando la somministrazione di estratti tiroidei ha dimostrato di migliorare il decorso delle metastasi del DTC. Il TSH è il principale fattore di crescita e differenziazione delle cellule tiroidee. L’effetto trofico è mantenuto nel DTC, e l’inibizione con alte dosi di tiroxina aiuta quindi a prevenire l’estensione delle cellule cancerose residue non uccise dopo la chirurgia e l’ablazione.

Tuttavia, questo postulato è stato recentemente messo in discussione dopo che il ruolo predominante del TSH come elemento di proliferazione cellulare, in particolare nelle cellule neoplastiche, è stato messo in discussione.2,3 D’altra parte, sono sorte nuove domande sul trattamento ottimale per il DTC come risultato dei progressi fatti nell’ultimo decennio nella nostra comprensione delle basi molecolari che governano la tumorigenesi. Una di queste domande si riferisce alla ST e alla possibilità che questo trattamento, oltre ai suoi noti effetti collaterali, possa indurre la proliferazione del DTC stesso o di altri tumori. L’obiettivo di questo studio è stato quello di rivedere lo stato attuale della ST sulla base di queste scoperte.

Una base scientifica debole

Dalla sua progressiva implementazione, la ST è stata ampiamente accettata e fa parte di tutti i protocolli di trattamento del DTC. L’evidenza scientifica della sua efficacia è tuttavia limitata, e non ci sono molti studi che sostengono il suo uso clinico.

Nel 2002, McGriff et al.4 hanno pubblicato la prima e unica meta-analisi fino ad oggi sull’argomento. Questi autori hanno analizzato solo i 10 articoli che hanno considerato adeguati per lo studio, che non erano comunque esenti da significative limitazioni metodologiche. Così, tre di essi provenivano dallo stesso gruppo di ricerca, per cui i pazienti potevano essere inclusi più volte.5-7 Lo stesso è stato applicato ad altri due studi.8,9 D’altra parte, l’articolo di Young et al.9 ha analizzato solo i carcinomi follicolari (FTC), e quello di Sanders e Rossi7 ha incluso solo i carcinomi nascosti, cioè quelli diagnosticati allo stadio metastatico. Inoltre, le serie riportate includevano casi di DTC piuttosto vecchi. Per esempio, lo studio di Wanebo et al.10 si è concluso nel 1976, lo studio di Cady et al.5 comprendeva soggetti trattati per DTC tra il 1931 e il 1970, lo studio di Sanders e Rossi7 analizzava un gruppo di pazienti monitorati tra il 1940 e il 1990, e la serie altamente referenziata di Mazzaferri e Jhiang8 riportava casi dal 1950 al 1993. È ovvio che le procedure diagnostiche e terapeutiche eseguite su quei pazienti non possono essere estrapolate ai tempi attuali. Infine, anche il numero di casi nelle diverse serie era ridotto. Sanders e Rossi7 hanno riportato 92 pazienti, e lo studio di Pujol et al. 11 , uno dei più comunemente citati per dimostrare l’efficacia della ST, era basato su 121 soggetti. Tuttavia, sulla base delle caratteristiche di tutti questi studi, la meta-analisi di McGriff et al.4 ha concluso che il trattamento con alte dosi di tiroxina era efficace, ma che era poco significativo per quanto riguarda il miglioramento della sopravvivenza dei pazienti con DTC.

Alcuni degli studi inclusi nella meta-analisi hanno trovato la ST efficace in determinate circostanze. Cooper et al.12 hanno suggerito che l’inibizione del TSH dovrebbe essere usata solo nei pazienti classificati ad alto rischio. La selezione dei pazienti e il riconoscimento che l’uso diffuso della ST dovrebbe essere riconsiderato hanno guadagnato forza dopo la revisione di McGriff et al. Così, uno studio del 2006 di Jonklaas et al.13 ha stratificato l’efficacia di questo approccio terapeutico. Gli autori hanno scoperto che nello stadio I, la sopravvivenza non era correlata all’entità della soppressione del TSH. Nello stadio II, si è vista una relazione diretta con livelli di TSH superiori a 3mU/L. Negli stadi III e IV, è stata trovata una chiara correlazione tra ST e sopravvivenza. Inoltre, Hovens et al.14 più recentemente hanno definito un valore di TSH di circa 2mU/L come punto di cut-off per discriminare meglio il rischio di ricaduta della malattia. Tutto ciò ha portato a proporre un algoritmo ST più razionale e adattato alle caratteristiche di ogni singolo paziente.15 Questo nuovo approccio ha iniziato ad essere visto in alcune linee guida e raccomandazioni pratiche.16,17

L’unico studio prospettico randomizzato condotto fino ad oggi che valuta l’efficacia della ST è stato recentemente pubblicato. Sugitani e Fujimoto18 hanno randomizzato più di 400 pazienti sottoposti a chirurgia per DTC in due gruppi. Il primo gruppo è stato trattato con tiroxina per ottenere la soppressione del TSH, mentre i pazienti del secondo gruppo sono stati trattati per mantenere il TSH nell’intervallo normale. Dopo un follow-up medio di 7 anni, gli autori non hanno trovato alcuna differenza significativa tra i due gruppi per quanto riguarda il tempo libero da malattia, la ricaduta, il tempo di ricaduta, le metastasi a distanza, la mortalità generale o la mortalità specifica.

Una strategia non priva di rischi

Alla debole evidenza scientifica sull’efficacia reale della ST, bisogna aggiungere che non è priva di effetti collaterali. Ci sono diversi rapporti che analizzano questo aspetto, tra cui l’eccellente revisione di Reverter e Colomé19 recentemente pubblicata in questa rivista. Gli effetti nocivi più significativi della ST sono quelli derivati dall’ipertiroidismo subclinico indotto cronicamente nei pazienti, che spesso porta ad un vero ipertiroidismo clinico sintomatico.

Ormoni tiroidei e cancro

L’esistenza di una relazione diretta tra ormoni tiroidei (THs) e cancro è stata suggerita più di un secolo fa.20 Diversi studi hanno trovato un’associazione significativa tra i livelli ormonali e l’insorgenza di varie neoplasie, tra cui tumori ai reni, al pancreas, alle ovaie e al seno.21 Nel 1984, Brinton et al.22 hanno riportato che il rischio di cancro al seno aumentava di oltre 10 volte quando veniva iniziata una terapia sostitutiva con THs in donne ipotiroidee. Uno studio epidemiologico su larga scala condotto in Norvegia su più di 29.000 persone monitorate per nove anni ha mostrato che i livelli di TSH inferiori a 0,5 mU/L erano associati a un aumento del rischio di cancro (hazard ratio, 1,34; intervallo di confidenza, 1,06-1,69).23 I tumori maligni del polmone e della prostata erano i più comuni. Al contrario, livelli coerenti con l’ipotiroidismo non aumentavano la probabilità di insorgenza del tumore.23 A questo proposito, studi recenti suggeriscono che l’ipotiroidismo può migliorare l’efficacia dei trattamenti antitumorali.21 In particolare, è stato riportato un aumento del tempo libero da progressione nei pazienti con cancro renale che presentano ipotiroidismo dopo la somministrazione di sunitinib e sorafenib.24,25 Ciò ha portato a postulare che i TH svolgano un qualche ruolo sia nella proliferazione tumorale che nell’angiogenesi. Tuttavia, la base fisiopatologica di tali effetti potrebbe non essere stabilita per anni.

Un nuovo paradigma nell’azione degli ormoni tiroidei

Le integrine sono un gruppo di eterodimeri integrali di membrana in grado di interagire con varie proteine extracellulari, fattori di crescita e alcuni ormoni per generare risposte intracellulari. Più di 20 diverse integrine, risultanti dalla combinazione di vari sottotipi delle due subunità (alfa e beta) che le formano, sono state riportate fino ad oggi. Nel 2005, Bergh et al.26 hanno riferito che l’integrina nota come αVβ3 ha un sito specifico che agisce come un recettore HT. Questo ha modificato il concetto tradizionale che gli HT, e in particolare la triiodotironina (T3), agiscono solo attraverso i recettori nucleari (TR). D’altra parte, vari studi avevano già dimostrato che alcune azioni dei TH non erano mediate dai TR. Così, gli effetti dovuti all’interazione con i recettori tradizionali furono chiamati “azioni genomiche”, e tutti gli altri effetti, “azioni non genomiche “27. Gli studi successivi alla scoperta di Bergh et al.26 hanno confermato l’ipotesi che le azioni non genomiche erano dovute all’interazione dei TH con il loro recettore di superficie nell’integrina αVβ3.28 Va notato che questa integrina ha un locus specifico per la T3 e un altro locus diverso per la tetraiodotironina (T4).

L’integrina αVβ3 è espressa nelle cellule endoteliali e muscolari lisce, ma mostra un’espressione particolarmente forte nella membrana cellulare di un gran numero di tumori, compresi quelli del seno, della prostata e del fegato. Lo studio di Bergh et al.26 ha suggerito che l’attivazione dell’integrina da parte dei TH fosse responsabile dell’azione promotrice dell’angiogenesi dei TH, e che il complesso T4-αVβ3 agisse attivando la via di segnalazione dipendente dalla protein chinasi attivata da mitogeno (o via MAPK). Altri studi hanno sostenuto questa ipotesi, e la relazione tra cancro e THs, sospettata per la prima volta più di un secolo fa, è attualmente ritenuta dovuta all’attivazione del recettore αVβ3.29,30 Inoltre, è stato recentemente stabilito che la T4 gioca un ruolo cruciale in questo fenomeno.

Impatto sul cancro alla tiroide

Come visto in precedenza, i TH possono, da un lato, giocare un ruolo stimolante nella progressione del cancro, ma ci sono anche prove che suggeriscono che il meccanismo fisiopatologico sia l’attivazione della via di segnalazione MAPK, una via chiave nella differenziazione e proliferazione cellulare che ha dimostrato di essere determinante nello sviluppo del carcinoma papillare della tiroide (PTC).31 Tutti questi dati hanno portato a prendere in considerazione l’impatto della ST nello schema di trattamento del DTC e hanno suggerito un potenziale nuovo effetto avverso sconosciuto della ST: la possibilità che la ST sia collegata all’evoluzione del DTC o all’insorgenza di un secondo tumore. Pochi dati sperimentali sono disponibili a questo proposito.

Hoffmann et al.32 hanno dimostrato nel 2005 che il tessuto tiroideo normale esprime αVβ3 e che varie linee cellulari DTC mostrano modelli variabili di espressione di integrina. Inoltre, Illario et al.33 hanno dimostrato che il complesso T4-αVβ3 attiva anche la via di segnalazione MAPK nelle cellule tiroidee. Più recentemente, Yalcin et al.34 hanno riferito che, in un modello sperimentale di carcinoma follicolare, il blocco di T4-αVβ3 ha portato a una diminuzione della capacità angiogenica e della massa tumorale. In un interessante articolo, Lin et al.35 hanno scoperto che l’attivazione di T4-αVβ3, a livelli fisiologici di T4, ha causato uno stimolo proliferativo e una diminuzione della capacità apoptotica in colture di cellule PTC e FTC. Nelle loro conclusioni, gli autori hanno postulato che in alcuni pazienti la ST può avere un’azione stimolante sulla crescita tumorale residua, anche in assenza di TSH.

Terapia soppressiva del TSH e secondi tumori

I pazienti con DTC sono a maggior rischio della popolazione generale di sviluppare un secondo tumore primario (SPT). Gli studi riportati negli ultimi decenni, compresi tre grandi studi epidemiologici36-38 e una meta-analisi,39 confermano un rischio di SPT del 5-31% superiore al previsto. Una delle ragioni addotte per questo aumento è l’effetto cancerogeno della terapia di ablazione con 131I.40 De Vathaire et al.41 hanno riferito che l’aumento dell’insorgenza del cancro al colon era legato alla dose totale di 131I somministrata. Più recentemente, Fallahi et al.42 hanno stimato che una dose totale cumulativa superiore a 40GBq (1,08 Ci) era associata a un aumento significativo di SPT. Ronckers et al.37 hanno condotto uno studio basato sulla coorte di pazienti del programma statunitense Surveillance, Epidemiology, and End-results (SEER). Gli autori hanno analizzato l’incidenza di un sottogruppo di tumori nei tessuti con una maggiore esposizione al radioisotopo. Questi includevano tumori nelle ghiandole salivari, nello stomaco, nell’intestino tenue e nella vescica urinaria, così come nelle leucemie. Il rischio di incorrere in alcuni di questi tumori era due volte maggiore nei pazienti con DTC che avevano ricevuto 131I rispetto a quelli che non avevano ricevuto alcuna terapia di ablazione.

Tuttavia, altri autori non hanno trovato alcuna associazione tra SPT e trattamento con 131I. Bhattacharyya e Chien43 hanno confrontato due gruppi di pazienti con DTC a seconda che avessero ricevuto o meno un trattamento isotopico e hanno scoperto che la STP si è verificata nel 6,7% e nel 4,8% dei pazienti non trattati e trattati rispettivamente. Allo stesso modo, Berthe et al.44 e Verkooijen et al.45 non hanno trovato alcuna influenza del tipo di trattamento utilizzato. Questo fatto, unito all’evidenza che anche la relazione inversa è significativa37,38,46 (pazienti con neoplasie extratiroidee che successivamente sviluppano DTC), ha portato a considerare altre ipotesi. Così, è stato suggerito che un paziente può avere fattori di rischio comuni per l’insorgenza di diversi tumori, come alcune condizioni ambientali o una predisposizione genetica.45,47

Nessuno studio pubblicato ha valutato il ruolo potenziale della ST nel rischio di SPT. Sebbene ciò sia del tutto speculativo, è interessante notare che nella maggior parte delle serie, le ST più comuni sono i tumori della mammella, del rene e della prostata, che sono quelli più comunemente coinvolti nell’associazione tra TH e cancro.

TSH e carcinoma differenziato della tiroide

Il ruolo dei TH e del TSH nel DTC sembra essere ancora più complesso. Anche se, come già notato, lo studio epidemiologico norvegese di Hellevik et al.23 ha messo in relazione i livelli di TSH inferiori a 0,5mU/L con un alto rischio di vari tumori, ci sono alcune prove che nel DTC si verifica il contrario, cioè sembra esistere una relazione diretta tra i valori di TSH e il rischio di cancro alla tiroide. Boelaert et al.48 hanno riportato nel 2006 che i livelli sierici di TSH erano un predittore indipendente di malignità. Altri studi hanno successivamente dimostrato che i livelli di TSH prechirurgici sono un marker di rischio per il DTC nella malattia nodulare tiroidea (TND).49,50 Jin et al.51 hanno scoperto che nei pazienti TND, i livelli di TSH inferiori a 0,9 mU/L erano associati a una probabilità del 10% di andare incontro a DTC, ma che il rischio aumentava al 65% con livelli di TSH superiori a 5,5mU/L. Inoltre, l’innalzamento del TSH è anche correlato al DTC che viene diagnosticato a stadi più avanzati o è più aggressivo.49,52 Il nostro gruppo ha recentemente riportato un rischio del 12% di malignità nei pazienti con TND e ipertiroidismo subclinico, che aumentava al 20,5% quando il TSH era nei limiti normali e al 42% nei pazienti con ipotiroidismo subclinico.53 I livelli di TSH erano, a loro volta, correlati alle dimensioni del tumore, per cui i livelli medi erano 1,36±1,62mU/L in TND senza DTC, 1,71±1,52mU/L nei pazienti con una diagnosi finale di DTC di dimensioni inferiori a 1 cm (microcarcinoma), e 2,42±2,5mU/L nei casi con DTC più grandi.

Conclusioni

Lo ST è solitamente parte dello schema di trattamento per DTC. La possibilità che l’ipertiroidismo subclinico associato alla ST possa causare effetti collaterali, in particolare a livello cardiovascolare e osseo, è stata considerata per qualche tempo. Più recentemente, è stato stabilito che gli effetti proliferativi e di promozione dell’angiogenesi derivati dai TH sono dovuti all’interazione dell’ormone con l’integrina αVβ3. L’influenza di questo effetto sui TH sia sul decorso del DCT che sulla comparsa di secondi tumori è attualmente sconosciuta. D’altra parte, bassi livelli di TSH correlano con un aumentato rischio di tumori extratiroidei, ma sembrano diminuire il rischio di DTC in TND.

Il DTC è stato tradizionalmente considerato come un gruppo di tumori dipendenti dal TSH, e l’inibizione del TSH mediante ST è stata quindi considerata una misura efficace. Tuttavia, non sono mai stati presi in considerazione né la possibilità che il DTC fosse TH-dipendente né l’effetto diretto dei TH sul decorso del tumore. In futuro, dovremo identificare quali tumori sono più vicini alla dipendenza dal TSH e quali hanno una dipendenza predominante dai TH. Questo approccio può eventualmente permetterci di capire i casi che non rispondono al trattamento standard, o di capire perché la ST non ha mostrato un’efficacia universale. L’obiettivo dovrebbe essere quello di determinare il ruolo specifico del TSH e dei TH nella comparsa e nello sviluppo del DTC, e di ottimizzare individualmente il trattamento più adeguato minimizzando gli effetti negativi.

Conflitti di interesse

L’autore dichiara di non avere conflitti di interesse.