Abstract

In questa sede riportiamo due pretermessi con candidosi invasiva refrattaria al trattamento con amfotericina B liposomiale (AMB) nonostante i bassi livelli MIC (MIC: 0,5 mcg/mL). Le emocolture di entrambi i pazienti erano persistentemente positive per C. parapsilosis nonostante le alte dosi terapeutiche (AMB: 7 mg/kg al giorno). Dopo aver iniziato il voriconazolo le emocolture sono diventate negative ed entrambi i pazienti sono stati trattati con successo senza effetti collaterali. In conclusione, anche se non è un trattamento standard nei pazienti neonatali, la nostra limitata esperienza con questi pazienti suggerisce che il voriconazolo sembra essere un agente antifungino sicuro da utilizzare nei neonati pretermine criticamente malati con fungemia persistente nonostante il trattamento AMB.

1. Introduzione

I neonati gravemente malati sono candidati a infezioni fungine sistemiche. Nonostante la somministrazione di amfotericina B (AMB), la candidosi invasiva è talvolta complicata da una fungemia persistente e da una malattia invasiva refrattaria. Il problema è stato aumentato dalla crescente prevalenza di specie non albicans che sono spesso resistenti al fluconazolo e all’AMB. Studi recenti hanno ampliato la nostra conoscenza di nuovi agenti antimicotici come i triazoli di seconda generazione e le echinocandine nei bambini più grandi ci hanno dato l’opportunità di estendere la gamma di alternative terapeutiche; tuttavia, poco si sa sul loro utilizzo nei neonati.

Questo rapporto rappresenta l’efficacia del voriconazolo in due neonati con candidosi invasiva refrattaria alla terapia con AMB.

2. Presentazione dei casi

Il caso 1 era un neonato prematuro maschio di 570 g nato alla 24a settimana di gestazione con taglio cesareo (C/S) da una madre con corioamnionite con punteggi Apgar 8, 9 e 9 al primo, quinto e decimo minuto di vita, rispettivamente. Il neonato è stato intubato e messo in ventilazione meccanica e ha ricevuto il surfattante a causa della sindrome da distress respiratorio (RDS). Un catetere ombelicale è stato posizionato nelle prime ore di vita. La terapia antibiotica sistemica è stata iniziata con ampicillina e gentamicina ed è stata interrotta al 7° giorno di vita al momento dell’estubazione.

L’8° giorno postnatale, poiché l’emocoltura era positiva per la Candida parapsilosis, il bambino è stato messo sotto AMB liposomiale (5,0 mg/kg/giorno) e il catetere ombelicale è stato rimosso. Nonostante la terapia antifungina, il paziente ha sviluppato una trombocitopenia persistente che richiedeva trasfusioni di piastrine e il dosaggio di AMB liposomiale è stato aumentato a 7 mg/kg/giorno. Le valutazioni sonografiche cardiache, cerebrali e renali e l’esame oculare del bambino erano normali. Al 10° giorno di vita, il test di suscettibilità antifungina ha dato come risultato un basso livello di MIC (MIC: 0,5 mcg/mL) per l’AMB. Nonostante l’aumento del dosaggio di AMB e la rimozione del catetere venoso centrale, le emocolture sono rimaste positive per C. parapsilosis e a questo punto l’AMB è stata interrotta e la terapia antifungina sistemica è stata cambiata in voriconazolo (8 mg/kg/giorno). Le colture ottenute dopo 48 ore hanno rivelato colture ematiche/CSF/urine negative per la candida. La trombocitopenia è migliorata in pochi giorni. La terapia è stata completata dopo 4 settimane senza effetti collaterali. Gli ultrasuoni seriali e gli esami fundoscopici eseguiti durante e prima del trattamento erano normali. Il bambino era dipendente dall’ossigeno alle 36 settimane corrette di età. Il suo decorso clinico è stato inoltre complicato da osteopenia della prematurità, anemia, apnea della prematurità e sepsi nosocomiale clinica. La retinopatia della prematurità (zona 2, grado 2) è stata rilevata durante lo screening. I test di funzionalità renale ed epatica erano entro i limiti normali durante la terapia. Il paziente è stato dimesso il 102° giorno di vita senza alcuna conseguenza neurologica e retinica. Ora ha 1 anno e il suo esame fisico e neurologico è normale.

Il caso 2 era un neonato prematuro maschio nato a 31 (+1) settimane di gestazione tramite un C/S emergente complicato da idrope fetale immune e sofferenza fetale. Il suo peso alla nascita era di 1750 g e i punteggi Apgar erano 0, 1 e 4 a 1, 5 e 10 minuti, rispettivamente. La rianimazione cardiopolmonare urgente è stata avviata e un catetere venoso ombelicale in silicone è stato collocato in sala parto. Lo scambio/trasfusione è stato eseguito con globuli rossi confezionati 0 Rh (-) e sangue intero in sala parto.

Il bambino gravemente edematoso è stato posto in ventilazione meccanica e gli sono state somministrate due dosi di surfattante a sei ore di distanza per RDS. La radiografia del torace era notevole per versamenti pleurici bilaterali, ipoplasia polmonare e segni di ingorgo di fluido del parenchima. Il versamento pericardico è stato rilevato durante l’ecocardiografia che non ha influenzato le funzioni cardiache. Le colture di routine degli aspirati tracheali erano negative in questo momento. Ampicillina e gentamicina sistemica sono state iniziate dalla nascita. L’infusione di albumina e l’immunoglobulina per via endovenosa sono state avviate immediatamente. Dosi crescenti di inotropi erano necessarie per mantenere la pressione sanguigna nel range normale. Il bambino ha avuto una disfunzione renale ed epatica e ha sviluppato una trombocitopenia refrattaria alle trasfusioni di piastrine. Il decorso clinico del bambino è stato complicato da un’emorragia intracranica di grado 4. Durante la prima settimana di vita, i segni di insufficienza renale acuta (ARF) sono progrediti e il sovraccarico di liquidi non rispondeva all’infusione di furosemide. Dopo la terza trasfusione di scambio, l’ARF ha cominciato a regredire, la produzione urinaria è aumentata gradualmente e il bambino ha cominciato a perdere peso. Durante le prime settimane, il bambino ha richiesto impostazioni elevate sulla ventilazione meccanica convenzionale.

A causa del mancato miglioramento dello stato respiratorio e della trombocitopenia persistente che richiedeva frequenti trasfusioni di piastrine, il regime antibiotico è stato commutato a cefepime, vancomicina e fluconazolo (FCZ) empiricamente l’8° giorno. L’altro giorno è stato riportato che l’emocoltura ha prodotto C. parapsilosis e FCZ è stato cambiato in AMB liposomiale (7 mg/kg al giorno) (MIC 0,5 mcg/mL). Le valutazioni ecografiche, comprese le ecografie cerebrali e addominali e l’esame oculare per la potenziale semina dei funghi erano normali. Un trombo/vegetazione infetto nella valvola mitrale è stato rilevato tramite ecocardiografia Doppler lo stesso giorno (8° giorno postnatale). A causa delle condizioni instabili dei bambini, la chirurgia cardiaca è stata considerata ad alto rischio e il trattamento è stato continuato solo con agenti antifungini. Poiché i campioni delle colture del sangue erano ripetutamente positivi per C. parapsilosis e non c’erano riduzioni delle vegetazioni, l’AMB è stato interrotto e la somministrazione endovenosa di voriconazolo (8 mg/kg/giorno) è stata iniziata.

Dopo 48 ore di terapia con voriconazolo, le colture del sangue sono diventate negative, la trombocitopenia è migliorata e la progressione delle vegetazioni cardiache si è fermata. Al 40° giorno di vita, è stato estubato e l’alimentazione enterale è stata aumentata gradualmente. Il suo decorso clinico è stato anche complicato da osteopenia della prematurità, sepsi e colestasi, emorragia intracranica che ha portato all’idrocefalo. Il Voriconazolo è passato alla sua forma orale dopo quattro settimane di terapia. Il paziente è stato dimesso dall’ospedale con una terapia a base di voriconazolo orale e la terapia è continuata fino all’età di un anno del bambino. Durante l’intera terapia, i test di funzionalità epatica e renale erano normali e non sono stati rilevati altri effetti collaterali. Ora ha 1 anno e ha sequele neurologiche moderate.

3. Discussione

La candidosi invasiva con specie non albanesi è la causa più frequente di morte tra le malattie infettive neonatali e risponde solo alla terapia antifungina aggressiva e prolungata . L’amfotericina B o le sue formulazioni liposomiali rimangono raccomandazioni standard. A causa dei fallimenti del trattamento, le terapie di combinazione con nuovi agenti antimicotici, come la caspofungina e il voriconazolo, mostrano una promessa nel trattamento della candidosi refrattaria alla terapia convenzionale; tuttavia l’esperienza clinica con questi nuovi antifungini è limitata nel periodo neonatale. Recentemente, Celik et al. hanno riferito che 12 neonati su 17 con sepsi fungina invasiva in cui l’infezione persisteva nonostante la terapia convenzionale era stata curata con successo con voriconazolo. Nonostante la colestasi e le anomalie della funzione epatica, il farmaco è stato continuato senza effetti collaterali permanenti.

A causa della fungemia persistente rilevata nei nostri pazienti, la terapia antifungina è stata cambiata in voriconazolo. Dopo l’inizio del voriconazolo, le emocolture sono diventate sterili entro 48 ore di trattamento.

Il voriconazolo, un agente antifungino triazolico, agisce attraverso l’inibizione della biosintesi dell’ergosterolo fungino. È fungicida contro Aspergillus e attivo contro tutte le specie di Candida, comprese Candida krusei e Candida glabrata. E ‘disponibile in entrambe le formulazioni IV e orale.

Il primo rapporto più grande pediatrica di voriconazolo è stata la valutazione del farmaco in 58 bambini con comprovata o probabile infezione fungina invasiva refrattaria alle terapie convenzionali. Nel loro studio, Walsh e colleghi hanno descritto l’efficacia (45% risposta completa o parziale alla fine della terapia) e la sicurezza del farmaco (meno reazioni avverse) nei bambini. I rapporti sui casi hanno anche documentato il successo del trattamento della candidosi neonatale invasiva con voriconazolo somministrato da solo o in combinazione con altri antifungini in una varietà di condizioni, compresi quelli con meningite, quelli con endocardite, quelli con aspergillosi cutanea e quelli con infezioni del flusso sanguigno. Turan et al. hanno riferito di 6 neonati con peso alla nascita molto basso che avevano una candidemia persistente nonostante il trattamento antifungino e che sono stati trattati con successo con voriconazolo.

Generalmente, gli studi di suscettibilità indicano che la maggior parte dei ceppi sono suscettibili all’AMB come è stato dimostrato nei nostri casi (MIC 0,5 mcg/mL). Questi casi riflettono la difficoltà di correlare i dati dei test di suscettibilità in vitro al miglioramento microbiologico nonostante il trattamento con amfotericina B. In entrambi i casi l’AMB ha dovuto essere cambiata in voriconazolo a causa della persistenza di emocolture positive, anche se il dosaggio di AMB è stato aumentato da 5 a 7 mg/kg/giorno.

Insieme agli agenti antifungini, lo sbrigliamento chirurgico aggressivo, l’escissione dell’infezione localizzata e la rimozione dei corpi estranei infetti (come i cateteri intravenosi) sono imperativi per prevenire o limitare la diffusione. La chirurgia cardiaca nel caso 2 è stata considerata ad alto rischio e abbiamo optato per trattarlo solo con agenti antimicotici. Questa modalità terapeutica è stata riportata con successo nel gruppo di età neonatale con tassi di sopravvivenza simili a quelli del trattamento medico e chirurgico combinato. Abbiamo usato la terapia endovenosa fino a quando il paziente ha dovuto essere in ospedale per altri motivi e poi completato il corso antifungino con la terapia orale con voriconazolo.

Gli effetti avversi del voriconazolo includono febbre, sintomi gastrointestinali, disturbi visivi reversibili, epatite, ittero e reazioni cutanee. Nei nostri casi, non abbiamo osservato complicazioni gravi che potrebbero essere attribuibili al voriconazolo.

In conclusione, anche se non può essere raccomandato come trattamento standard nei pazienti neonatali sulla base dei risultati di case report con numeri limitati, la nostra esperienza con questi pazienti suggerisce che il voriconazolo sembra essere un agente antifungino sicuro da utilizzare nei neonati pretermine criticamente malati con fungemia persistente nonostante il trattamento AMB. Inoltre, ha alcuni vantaggi tra cui un ampio spettro di copertura senza effetti collaterali renali e trombocitopenia e un significativo vantaggio di costo rispetto all’amfotericina liposomiale. La preparazione orale del farmaco, per i pazienti che hanno bisogno di una maggiore durata del trattamento, è un altro vantaggio.

Conflitto di interessi

Gli autori dichiarano che non c’è alcun conflitto di interessi riguardo alla pubblicazione di questo articolo.