L’ipercolesterolemia familiare (FH) è una malattia monogenica caratterizzata da un difetto di assorbimento cellulare delle lipoproteine plasmatiche, in particolare delle lipoproteine a bassa densità (LDL). Anche se il gene interessato è espresso ubiquitariamente, il difetto è funzionalmente importante nel fegato perché è prevalentemente responsabile del catabolismo delle LDL plasmatiche. Il risultato è un accumulo di particelle LDL nel plasma e il loro deposito vascolare ed extravascolare. Questo accumulo innesca l’aterosclerosi precoce, che si manifesta prevalentemente come malattia coronarica, arco corneale, xantomi tendinei e xantomi.1 La FH è una delle malattie metaboliche più comuni nella popolazione generale, con prevalenze stimate della sua forma eterozigote tra 1:250 e 1:500 e della sua forma omozigote tra1:300 000 e 1:1 000 000.2,3 Mutazioni funzionali in 4 diversi loci causano la maggior parte dei casi di FH: LDLR, PCSK9 e APOB e APOE, che codificano rispettivamente per il recettore delle LDL; l’enzima proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, che regola l’emivita del recettore delle LDL, e le apolipoproteine (apo) B ed E, che sono i ligandi del recettore delle LDL.2,4

La terapia di riduzione dei lipidi è una priorità medica per gli adulti con IF perché, secondo i registri dell’era pre-statina, più della metà degli uomini con IF e circa un terzo delle donne avranno un evento cardiovascolare prima dei 60 anni senza terapia di riduzione dei lipidi. Le statine hanno cambiato la storia naturale dell’IF e gli studi più recenti indicano che la morte per malattia coronarica è diminuita in modo molto significativo negli ultimi anni, almeno del 50%5 ; tuttavia, il tasso è ancora superiore a quello della popolazione generale.6 Sebbene non vi siano prove di studi clinici randomizzati in pazienti con IF, tutte le società scientifiche raccomandano, con piccole differenze, che tutti gli adulti con IF ricevano un trattamento precoce e intensivo basato principalmente su statine ad alta potenza.2,7-9

L’evidenza del beneficio clinico della terapia ipolipemizzante negli adulti con IF, sebbene basata su studi osservazionali, estrapolata da altre popolazioni, o derivata da studi i cui endpoint non erano eventi clinici, ma surrogati come lo spessore dell’intima media carotidea, può essere considerata solida o, almeno, la migliore possibile con gli approcci attuali.2 Tuttavia, la situazione per i bambini e gli adolescenti è notevolmente diversa perché tutte le raccomandazioni sono basate sull’opinione di esperti e ci sono poche informazioni sul potenziale beneficio della terapia ipolipemizzante in questa popolazione.

I principali argomenti a favore della diagnosi e del trattamento dell’IF nell’infanzia o nell’adolescenza per impedire o ritardare la malattia cardiovascolare possono essere riassunti come segue:

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  L’aterosclerosi inizia in giovane età e studi come il PDAY (Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth) mostrano che le prime lesioni si verificano nei primi decenni di vita e che il loro sviluppo può essere previsto dalla concentrazione infantile di colesterolo.10

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  La concentrazione di colesterolo nell’infanzia è un buon predittore della malattia vascolare in età adulta.11

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  Gli studi di randomizzazione mendeliana rivelano che le riduzioni della concentrazione di colesterolo LDL mantenute dalla nascita e per tutta la vita hanno un beneficio molto maggiore delle riduzioni più intense che iniziano in età adulta.12

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  La terapia con statina nei bambini con IF previene l’ispessimento della parete carotidea, che inizia a svilupparsi nei bambini non trattati a 7 anni di età.13

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  Farmaci sicuri e ben tollerati come le statine possono essere usati per ridurre drasticamente il colesterolo LDL nei bambini e negli adolescenti e numerose prove dimostrano che riducono le malattie cardiovascolari negli adulti.14

Una terapia farmacologica prolungata volta a ridurre il rischio di una malattia a medio-lungo termine, a qualsiasi età ma soprattutto nei giovani, dovrebbe necessariamente avere prove che dimostrino che il rischio associato all’intervento è piccolo, che il beneficio potenziale è importante e che l’intervento è economicamente vantaggioso. Con i dati attualmente disponibili, questi prerequisiti sono soddisfatti in una percentuale considerevole di bambini e adolescenti, in particolare quelli con una storia familiare di malattia cardiovascolare precoce, livelli molto elevati di colesterolo LDL o la presenza di altri fattori di rischio cardiovascolare associati, motivo per cui le recenti raccomandazioni sostengono l’uso delle statine in questa popolazione. Tuttavia, ci sono aspetti controversi, come l’età di inizio della terapia farmacologica; quali livelli di colesterolo LDL indicano l’inizio del trattamento; quale dose e tipo di statina usare nei bambini; quali obiettivi di colesterolo LDL dovrebbero essere stabiliti; e quale ruolo dovrebbe avere il trattamento combinato in questa popolazione. Il quadro teorico sembra chiaro: dovremmo iniziare il trattamento precoce dell’ipercolesterolemia e mirare a evitare la malattia futura, ma l’applicazione pratica di questo principio è ancora soggetta a molte incertezze.

L’articolo di Saltijeral et al, pubblicato sulla Revista Española de Cardiología, riporta i dati della terapia ipolipemizzante dello studio SAFEHEART relativi a un gruppo di 217 bambini e adolescenti con diagnosi genetica di IF eterozigote che avevano meno di 18 anni all’inizio del follow-up.15 I risultati sono importanti e riflettono le incertezze che circondano questo campo. Lo studio, condotto in unità altamente selezionate e ben motivate, ha riguardato bambini e adolescenti (età media all’ingresso, 15 anni) provenienti da famiglie con progenitori diagnosticati che erano sufficientemente consapevoli dell’importanza della loro malattia da includere i loro figli nello studio. I partecipanti hanno anche mostrato una buona aderenza, importante per il completamento del follow-up clinico, e una parte considerevole di loro aveva più di 18 anni alla fine del follow-up. Nonostante tutti i fattori favorevoli all’intervento, alla fine del follow-up, un terzo non era in trattamento con statine, solo il 41% dei bambini e degli adolescenti ha raggiunto concentrazioni di colesterolo LDL

mg/dL, e solo il 23% dei partecipanti ha aderito a una terapia di riduzione dei lipidi in grado di ridurre il colesterolo LDL di oltre il 50%. Inoltre, c’era una notevole eterogeneità nei trattamenti utilizzati. Per esempio, l’11% dei bambini e degli adolescenti ha ricevuto la monoterapia con ezetimibe, un approccio terapeutico difficile da spiegare, e l’uso delle statine sembrava essere molto variabile, con le statine più potenti come l’atorvastatina e la rosuvastatina che comprendevano il 50% delle statine prescritte.

Con alcune variazioni, le linee guida raccomandano riduzioni del colesterolo LDL superiori al 50% e/o concentrazioni di mg/dL dopo circa 10 anni di uso di statine, preferibilmente in monoterapia.7-9,14,16 Sebbene le raccomandazioni siano relativamente recenti e la loro applicazione pratica debba ancora trovare riscontro in uno studio che abbia queste caratteristiche, sembra evidente che ci sia un certo scetticismo riguardo alle linee guida, un riflesso delle incertezze della letteratura.

A causa del regolare monitoraggio richiesto, è difficile raccomandare un trattamento a vita a una bambina di 12 anni senza fattori di rischio che frequenta la clinica con la nonna di 79 anni che ha la stessa mutazione della nipote ma è perfettamente sana. Indubbiamente, è molto più facile quando c’è un carico di malattie cardiovascolari premature nella famiglia. Il giudizio clinico e l’individualizzazione del trattamento sono importanti in tutte le aree della medicina; la fornitura di informazioni ai pazienti e ai parenti è vitale per la prevenzione a lungo termine delle malattie; e le decisioni dovrebbero essere prese da pazienti e parenti secondo le loro aspettative, preoccupazioni ed esperienze di vita. Se c’è un presunto paradigma clinico di queste affermazioni, è il trattamento dei bambini con IF, e lo studio presentato in questo numero riflette la variabilità causata dalle differenze tra le famiglie, la gravità percepita della malattia da medici, pazienti e familiari, e l’assenza di solide prove cliniche. Lo studio SAFEHEART è un buon esempio di come avvicinarsi allo studio scientifico per generare informazioni di alta qualità che possono migliorare la salute e la sopravvivenza di questa popolazione in futuro.

Nel frattempo, dovremmo aderire in modo ragionato e ragionevole alle linee guida perché sono le migliori prove disponibili. I bambini tollerano le statine molto meglio degli adulti, sono disponibili studi sulla sicurezza a lungo termine, la maggior parte dei giovani affetti ha livelli di colesterolo inaccettabilmente alti, > 190mg/dL, l’inizio del trattamento nell’infanzia e nell’adolescenza migliora l’aderenza terapeutica in età adulta, e molte ragazze e giovani donne dovranno interrompere l’assunzione di agenti ipolipemizzanti per lunghi periodi di tempo a causa della maternità, motivo per cui alcuni anni di trattamento in anticipo avrebbero più che probabilmente un effetto benefico a lungo termine. Dovremmo tenere informati i familiari e i pazienti, usare farmaci economici e sicuri, evitare dosi massime nei bambini, soprattutto quelli di età inferiore ai 14 anni e all’inizio del trattamento, garantire che il monitoraggio sia comodo per i pazienti e la loro famiglia, con appuntamenti minimi di follow-up una volta che la sicurezza e l’efficacia del trattamento sono confermate, e tenerli pienamente coinvolti nel processo decisionale.

CONFLITTI DI INTERESSE

F. Civeria ha ricevuto un compenso per lavori di consulenza e presentazioni da Amgen, Sanofi, Pfizer, e MSD.

F.