EFFETTI COLLATERALI

Esperienza di studi clinici

Le seguenti gravi reazioni avverse sono discusse in dettaglio in altre sezioni dell’etichetta:

• Tossicità fetale
• Reazioni anafilattiche e angioedema della testa e del collo
• Ipotensione

Perché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere direttamente comparati ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e possono non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Ipertensione adulti

I dati descritti di seguito riflettono la valutazione della sicurezza di Tekturna in più di 6.460 pazienti, di cui oltre 1.740 trattati per più di 6 mesi e più di 1.250 pazienti per più di 1 anno. Negli studi clinici controllati con placebo, l’interruzione della terapia a causa di un evento clinico avverso, compresa l’ipertensione incontrollata, si è verificata nel 2,2% dei pazienti trattati con Tekturna rispetto al 3,5% dei pazienti cui è stato somministrato il placebo. Questi dati non includono informazioni dallo studio ALTITUDE che ha valutato l’uso di aliskiren in combinazione con ARBs o ACEIs.

Angioedema

Due casi di angioedema con sintomi respiratori sono stati riportati con l’uso di Tekturna negli studi clinici. Altri due casi di edema periorbitale senza sintomi respiratori sono stati riportati come possibile angioedema e hanno portato all’interruzione del trattamento. Il tasso di questi casi di angioedema negli studi completati è stato dello 0,06%.

Inoltre, sono stati riportati altri 26 casi di edema che ha coinvolto il viso, le mani o il corpo intero con l’uso di Tekturna, inclusi 4 che hanno portato alla sospensione.

Negli studi controllati con placebo, tuttavia, l’incidenza di edema che ha coinvolto il viso, le mani o il corpo intero è stata dello 0,4% con Tekturna rispetto allo 0,5% con placebo. In uno studio di controllo attivo a lungo termine con Tekturna e i bracci di idroclorotiazide (HCTZ), l’incidenza di edema che coinvolgeva il viso, le mani o il corpo intero era dello 0,4% in entrambi i bracci di trattamento.

Gastrointestinale

Tekturna produce reazioni avverse gastrointestinali (GI) correlate alla dose. La diarrea è stata riportata dal 2,3% dei pazienti a 300 mg, rispetto all’1,2% dei pazienti con placebo. Nelle donne e negli anziani (età 65 anni e più) gli aumenti dei tassi di diarrea erano evidenti a partire da una dose di 150 mg al giorno, con tassi per questi sottogruppi a 150 mg paragonabili a quelli visti a 300 mg per gli uomini o i pazienti più giovani (tutti i tassi circa 2,0% a 2,3%). Altri sintomi gastrointestinali includevano dolore addominale, dispepsia e reflusso gastroesofageo, anche se i tassi aumentati di dolore addominale e dispepsia sono stati distinti dal placebo solo a 600 mg al giorno. La diarrea e gli altri sintomi gastrointestinali erano tipicamente lievi e raramente hanno portato all’interruzione.

Tosse

Tekturna è stata associata a un leggero aumento della tosse negli studi controllati con placebo (1,1% per qualsiasi uso di Tekturna contro lo 0,6% per il placebo). Negli studi controllati attivi con bracci di ACE inibitori (ramipril, lisinopril), i tassi di tosse per i bracci di Tekturna erano circa da un terzo a metà dei tassi nei bracci di ACE inibitori.

Crisi

Singoli episodi di crisi tonico-cloniche con perdita di coscienza sono stati riportati in 2 pazienti trattati con Tekturna negli studi clinici. Uno di questi pazienti aveva cause predisponenti per le convulsioni e aveva un elettroencefalogramma (EEG) e un imaging cerebrale negativi in seguito alle convulsioni (per l’altro paziente i risultati di EEG e imaging non sono stati riportati). Tekturna è stato interrotto e non c’è stato un rechallenge.

Altri effetti avversi con tassi aumentati per Tekturna rispetto al placebo hanno incluso rash (1% versus 0,3%), acido urico elevato (0,4% versus 0,1%), gotta (0,2% versus 0,1%) e calcoli renali (0.2% contro 0%).

L’effetto di aliskiren sugli intervalli ECG è stato studiato in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e attivo (moxifloxacina), con dosaggio ripetuto per 7 giorni con Holter-monitoraggio e ECG a 12 derivazioni durante l’intervallo interdose. Nessun effetto di aliskiren sull’intervallo QT è stato visto.

Ipertensione pediatrica

Aliskiren è stato valutato per la sicurezza in 267 pazienti pediatrici ipertesi da 6 a 17 anni di età; inclusi 208 pazienti trattati per 52 settimane. Questi studi non hanno rivelato alcuna reazione avversa imprevista. Ci si aspetta che le reazioni avverse nei pazienti pediatrici dai 6 anni in su siano simili a quelle osservate negli adulti.

Risultati clinici di laboratorio

Negli studi clinici controllati, cambiamenti clinicamente rilevanti nei parametri di laboratorio standard sono stati raramente associati alla somministrazione di Tekturna in pazienti con ipertensione non trattati contemporaneamente con un ARB o ACEI. In studi a dosi multiple in pazienti ipertesi, Tekturna non ha avuto effetti clinicamente importanti su colesterolo totale, HDL, trigliceridi a digiuno o glucosio a digiuno.

Azoto ureico nel sangue, creatinina

Nei pazienti con ipertensione non trattati in concomitanza con un ARB o ACEI, aumenti minori di azoto ureico nel sangue (BUN) o creatinina nel siero sono stati osservati in meno del 7% dei pazienti trattati con Tekturna da solo rispetto al 6% con placebo.

Emoglobina ed ematocrito

Sono state osservate piccole diminuzioni dell’emoglobina e dell’ematocrito (diminuzioni medie di circa 0,08 g/dl e 0,16% di volume, rispettivamente, per tutta la monoterapia con aliskiren). Le diminuzioni erano correlate alla dose ed erano di 0,24 g/dl e 0,79% di volume per 600 mg al giorno. Questo effetto si osserva anche con altri agenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina, come gli inibitori dell’angiotensina e gli ARB, e può essere mediato dalla riduzione dell’angiotensina II che stimola la produzione di eritropoietina attraverso il recettore AT1. Queste diminuzioni hanno portato a lievi aumenti dei tassi di anemia con aliskiren rispetto al placebo sono stati osservati (0,1% per qualsiasi uso di aliskiren, 0,3% per aliskiren 600 mg al giorno, contro lo 0% per il placebo). Nessun paziente ha interrotto la terapia a causa dell’anemia.

Potassio sierico

Nei pazienti con ipertensione non trattati in concomitanza con un ARB o ACEI, gli aumenti del potassio sierico superiori a 5,5 mEq/L sono stati poco frequenti (0.9% rispetto allo 0,6% con il placebo).

Acido urico nel siero

La monoterapia con aliskiren ha prodotto piccoli aumenti mediani dei livelli di acido urico nel siero (circa 6 micromol/L) mentre HCTZ ha prodotto aumenti più grandi (circa 30 micromol/L). La combinazione di aliskiren con HCTZ sembra essere additiva (circa 40 micromol/L di aumento). Gli aumenti dell’acido urico sembrano portare a leggeri aumenti degli AE legati all’acido urico: acido urico elevato (0,4% contro 0,1%), gotta (0,2% contro 0,1%), e calcoli renali (0,2% contro 0%).

Creatina chinasi

Incrementi della creatina chinasi superiori al 300% sono stati registrati in circa l’1% dei pazienti in monoterapia con aliskiren contro lo 0,5% dei pazienti con placebo. Cinque casi di aumenti della creatinchinasi, 3 che hanno portato alla sospensione e 1 diagnosticato come rabdomiolisi subclinica e un altro come miosite, sono stati riportati come eventi avversi con l’uso di aliskiren negli studi clinici. Nessun caso è stato associato a disfunzione renale.

Esperienza post-marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state riportate nell’esperienza post-marketing di aliskiren. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l’esposizione al farmaco.

Ipersensibilità: reazioni anafilattiche e angioedema che richiedono gestione delle vie aeree e ospedalizzazione
Urticaria
Edema periferico
Aumento degli enzimi epatici con sintomi clinici di disfunzione epatica
Reazioni avverse cutanee gravi, incluse la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica
Prurito
Eritema
Iponatriemia
Nausea, vomito

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