Thomas ha iniziato ad apparire sul grande schermo a metà degli anni ’90, e ha avuto ruoli minori in diversi film, tra cui Conspiracy Theory (1997), Can’t Hardly Wait (1998), e Cruel Intentions (1999). Il suo primo ruolo da protagonista è stato nella storia d’amore adolescenziale Save the Last Dance, in cui ha recitato con Julia Stiles. Il film è uscito nel gennaio 2001 e ha avuto successo tra il pubblico adolescente, incassando oltre 90 milioni di dollari in patria. Successivamente, Thomas è apparso in ruoli di supporto nei film Barbershop e Halloween: Resurrection, entrambi usciti nel 2002. Thomas ha fatto parte del cast di The District, un telefilm poliziesco andato in onda sulla CBS dal 2000 al 2004.

Thomas ha interpretato il personaggio ricorrente Alan Townsend in Reaper. Ha creato il personaggio ricorrente di Karl Dupree in Lie to Me. Nel 2009, è salito sul palco, interpretando il ruolo principale in Othello per il Theatre for a New Audience di New York. Questa produzione si è trasferita all’Intiman Theatre di Seattle per l’estate. Nel 2012, ha lavorato con Ioan Gruffudd e Sarah Michelle Gellar in Ringer. Inizialmente è stato scritturato come Cyborg per Justice League: Throne of Atlantis, sostituendo Shemar Moore di Justice League: War, che inizialmente non era disponibile a riprendere il suo ruolo. Ma dopo che Sean Patrick Thomas ha registrato il ruolo, Shemar Moore era di nuovo disponibile così Andrea Romano, per il bene della continuità, ha rifatto Thomas con Shemar Moore che ha sincronizzato il labiale alla performance precedente di Thomas. Patrick Thomas ha interpretato il dottor Michael Cayle nel film horror Deep in the Darkness, basato sull’omonimo romanzo di Michael Laimo.