Discussione

L’osso normale è un organo dinamico con un equilibrio tra la formazione di osso dagli osteoblasti e il riassorbimento tramite gli osteoclasti.10 I bifosfonati sono farmaci che diminuiscono il riassorbimento osseo attraverso l’inibizione degli osteoclasti.1 I bifosfonati di prima generazione, come il clodronato e l’etidronato, sono agenti orali e agiscono causando la morte degli osteoclasti inducendo l’apoptosi.11 I più recenti bifosfonati contenenti azoto includono l’alendronato, il risedronato e il pamidronato e lo zoledronato somministrati per via endovenosa. Questi hanno una potenza maggiore e inibiscono gli osteoclasti prendendo di mira un enzima nella via di biosintesi del colesterolo chiamato farnesil difosfato sintasi.12

L’osteonecrosi delle mascelle associata a bifosfonati è un’entità recentemente riconosciuta,8 e i criteri diagnostici formali devono ancora essere definiti. La diagnosi di questa entità si basa su una presentazione clinica caratteristica di esposizione ossea dolorosa (Fig. 7), l’evidenza istologica dell’osteonecrosi (definita come lacune vuote e matrice calcificata/modifica osteopetrotica con o senza invasione batterica), l’assenza di qualsiasi evidenza istologica di neoplasia e una storia di uso di bifosfonati. Tuttavia, l’applicazione rigida di questi criteri pone una serie di problemi. In primo luogo, i casi di osso esposto non sono sempre associati al dolore. Inoltre, la conferma istologica della diagnosi non è sempre possibile, poiché una biopsia è spesso evitata perché questi pazienti hanno problemi di guarigione. Quindi, la biopsia è raccomandata solo quando c’è un alto sospetto clinico di metastasi.9 La diagnosi di osteonecrosi è, quindi, ampiamente basata su criteri clinici, con gli elementi chiave che sono una presentazione clinica appropriata e l’uso di bifosfonati. Va notato che, poiché l’emivita scheletrica dei bifosfonati è superiore a 10 anni,1 è possibile che si verifichino complicazioni dopo la cessazione della terapia.

L’esatto meccanismo con cui i bifosfonati causano l’osteonecrosi delle mascelle non è chiaro. La maggior parte delle teorie attuali sono estrapolate dai meccanismi d’azione noti dei bifosfonati e dai casi di osteonecrosi delle mascelle che si sono verificati in associazione all’uso di bifosfonati.3-7 La teoria metabolica si basa su un equilibrio alterato tra le azioni degli osteoclasti e degli osteoblasti.13 L’effetto è simile a quello nell’osteopetrosi, un gruppo eterogeneo di condizioni ereditarie in cui vi è un difetto nel riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti.10 A sostegno di questa teoria è la relazione di un bambino trattato con bifosfonati, anche se ad una dose maggiore di quella raccomandata, che ha portato ad uno stato generalizzato osteopetrosi-come.14 Inoltre, l’effetto clinico dell’osteopetrosi sulle mascelle è simile a quello dei bifosfonati, con pazienti osteopetrotici inclini a problemi di guarigione e infezione delle mascelle dopo le procedure dentali.15,16

La teoria antivascolare si basa sui noti effetti antiangiogenici dei bifosfonati che sono stati documentati sia in vitro che in vivo.17,18 Contro questa teoria c’è la constatazione che i farmaci antiangiogenici più potenti non causano l’osteonecrosi delle mascelle4 e la presenza di un numero normale di vasi sanguigni nelle sezioni istologiche dell’osteonecrosi associata al bifosfonato.13

La legge di Wolf19 afferma che il rimodellamento dell’osso avviene in modo secondario alle forze applicate ad esso. Poiché la mandibola e la mascella sono soggette a forti forze occlusali trasmesse dai denti e dai legamenti parodontali, vi è un elevato turnover osseo, che predispone le mascelle a determinate condizioni. La “mandibola di foschia “13,20 è una condizione storicamente descritta negli operai di una fabbrica di fiammiferi nella metà del 1800 che erano esposti al fosforo bianco metabolicamente attivo. Ne risultava una condizione dolorosa e deturpante delle mascelle, con un’infezione sovrapposta che portava a un tasso di mortalità del 20% in questa era preantibiotica.21 L’accumulo di fosforo nelle mascelle in questa condizione era ritenuto legato all’elevato turnover osseo. Allo stesso modo, poiché i bifosfonati inibiscono gli osteoclasti, diminuiscono il rimodellamento osseo e predispongono l’osso a microdanni accumulati,22 ancora una volta con le mascelle particolarmente suscettibili a causa dell’elevato turnover osseo. A sostegno di questa teoria c’è il fatto che c’è stato solo 1 caso di osteonecrosi associata al bifosfonato al di fuori della cavità orale.23

Il reperto radiografico più comunemente riscontrato nella nostra serie era la sclerosi ossea, presente in tutti e 15 i pazienti in misura variabile. Il normale aspetto radiografico della cresta alveolare è una sottile linea radiodensa ben definita che è continua con la lamina dura intorno alla radice del dente, anch’essa una linea sottile e ben definita. La lucidità da 1 a 2 mm tra la radice del dente e la lamina dura corrisponde allo spazio per il legamento parodontale.24 Nella nostra serie, i soggetti con un coinvolgimento lieve avevano sclerosi del margine alveolare e ispessimento della lamina dura. I cambiamenti erano spesso diffusi piuttosto che localizzati all’area di coinvolgimento clinico. I casi più avanzati avevano gradi maggiori di sclerosi ossea, che può essere attenuata e ricordare l’osteopetrosi e può restringere il canale mandibolare. Nei soggetti con imaging sequenziale, i cambiamenti sclerotici erano spesso progressivi. La natura generalizzata dei cambiamenti sclerotici nelle mascelle nell’osteonecrosi associata al bifosfonato aiuta a differenziare questa entità dalla sclerosi reattiva, che tende ad essere localizzata intorno ai focolai infiammatori.

I risultati meno frequentemente incontrati nella nostra serie, come l’osteolisi, il gonfiore dei tessuti molli, la formazione di nuovo osso periostale, le lucenze periapicali, la fistola oroantrale e i sequestri, sono probabilmente corrispondenti alla presenza dell’infezione. Nella nostra serie, 7 degli 8 pazienti che avevano una valutazione istopatologica della loro malattia avevano cambiamenti di osteomielite. Anche se l’istopatologia di questi pazienti dimostra l’osteomielite, è importante notare che la cavità orale offre un ambiente microbico unico in cui l’osso esposto è immediatamente contaminato dalla flora orale. Così, le colonie batteriche, così come gli infiltrati infiammatori, sono onnipresenti nell’osso necrotico orale, così che la differenziazione tra osteonecrosi e osteomielite può essere confusa da questa peculiarità. I nostri risultati suggeriscono che l’aspetto radiografico dell’osteonecrosi associata al bifosfonato è in parte determinato dalla presenza di infezione sovrapposta. Questo può rivelarsi una forma utile di classificazione radiologica e si correla con un sistema di stadiazione proposto da Ruggiero.25 A nostra conoscenza, c’è poco in letteratura per quanto riguarda i risultati di imaging in osteonecrosi associata a bifosfonato. La maggior parte degli autori descrive cambiamenti litici distruttivi, sequestri e gonfiore dei tessuti molli,3,7,26 anche se Marx et al4 si riferiscono all’entità come “osteopetrosi associata al bifosfonato”, facendo riferimento ai cambiamenti sclerotici nelle mascelle.

La diagnosi differenziale radiologica per l’osteonecrosi associata al bifosfonato include l’osteomielite sclerosante cronica delle mascelle,27,28 l’osteoradionecrosi, le metastasi e la malattia di Paget. L’osteomielite sclerosante cronica della mandibola ha le caratteristiche radiologiche di nuovo osso periostale, sclerosi, espansione ossea e sequestro28 (Fig 8). L’osteoradionecrosi si verifica dopo la radioterapia al cavo orale e si manifesta radiologicamente con una distruzione mal definita della mandibola29 (Fig 9). Le metastasi alle mascelle sono rare e si trovano più comunemente nella parte posteriore della mandibola. Sono più frequentemente lesioni litiche,30 con l’eccezione delle metastasi del cancro alla prostata e al seno, che possono essere sclerotiche (Fig 10). La malattia di Paget si manifesta tipicamente con espansione ossea e trabecole grossolane.

La principale limitazione del nostro studio è il piccolo numero di pazienti. Sono necessari numeri più grandi prima di poter generalizzare i risultati radiologici tipici nell’osteonecrosi associata al bifosfonato. Un’altra limitazione del nostro studio è la variabilità negli studi di imaging tra i pazienti, che rende difficile analizzare la frequenza dei risultati. La TC è una tecnica di imaging più sensibile rispetto alla radiografia panoramica; di conseguenza, reperti come il gonfiore dei tessuti molli, il nuovo osso periostale e il sequestro sono più facili da rilevare sulla TC e possono non essere visti sull’ortopantomografia. Infine, poiché i dettagli clinici sono stati ottenuti da una revisione della cartella, alcuni dettagli, come la durata del tempo che i soggetti sono stati trattati con bifosfonati, non erano disponibili.