Questo punto di vista non era condiviso dalla Task Force sulle benzodiazepine dell’American Psychiatric Association (APA), che l’anno successivo riferì che questi farmaci erano farmaci efficaci con lievi effetti avversi e basso potenziale di abuso se prescritti correttamente.3,4 Gran parte della ricerca sulle benzodiazepine negli anni ’90 era volta a definire gli effetti specifici dell’uso a lungo termine e ad esaminare il complesso recettoriale dell’acido g-aminobutirrico (GABA)-benzodiazepina per isolare gli effetti ansiolitici. La ricerca recente ha esaminato le alternative alle benzodiazepine e sta affrontando la questione del possibile deterioramento cognitivo nei pazienti che usano i farmaci per lunghi periodi.

Meccanismo d’azione

Le benzodiazepine si legano stereospecificamente a porzioni uniche dei recettori GABA che sono grandi complessi proteici situati su certi neuroni nel SNC. Questo è importante perché il GABA è il principale neurotrasmettitore inibitorio nel cervello. Le benzodiazepine potenziano la trasmissione GABA-mediata e sono agonisti GABA indiretti.5 Ci sono 3 tipi di recettori GABA: GABA-A, GABA-B e GABA-C. Solo il GABA-A sembra essere modulato dalle benzodiazepine (così come i barbiturici e gli steroidi).5 Inoltre, una particolare subunità, a2 GABA-A, sembra essere responsabile degli effetti ansiolitici delle benzodiazepine. Poiché le proprietà sedative e amnesiche delle benzodiazepine sono mediate da altre subunità recettoriali, è teoricamente possibile trovare una molecola che colpisca più specificamente l’ansia.6

Uso

Le benzodiazepine sono prescritte per gravi spasmi muscolari, tremori, crisi acute, insonnia e sintomi da astinenza da alcol e droghe, ma il loro uso principale è ancora per il trattamento dei disturbi d’ansia.7 La linea guida dell’APA per il trattamento del disturbo di panico raccomanda l’uso degli SSRI, riservando le benzodiazepine alla gestione dell’ansia acuta piuttosto che al trattamento a lungo termine.8

Mentre un moderato aumento nell’uso degli SSRI per il disturbo di panico ha avuto luogo durante gli anni ’90, più di due terzi di questo aumento si è verificato come parte del trattamento concomitante con una benzodiazepina.9 Questo può essere dovuto al fatto che altri farmaci – anche gli SSRI – sono difficili da tollerare e non funzionano così rapidamente come le benzodiazepine, e i pazienti possono interrompere gli altri farmaci se non vengono somministrate anche le benzodiazepine.10 Nel complesso, le benzodiazepine sono ancora più prescritte degli antidepressivi per il trattamento dei disturbi d’ansia; l’alprazolam (Alprazolam Intensol, Xanax) è il singolo agente più prescritto per i disturbi dell’umore e dell’ansia.11

Effetti avversi

Le benzodiazepine sono associate a effetti avversi come sedazione diurna, problemi di attenzione, atassia, compromissione della memoria e rallentamento della performance psicomotoria.12 Alcune delle benzodiazepine con emivita più lunga (per esempio, diazepam, flurazepam) sono sulla lista Beers dei farmaci che sono caratterizzati come inappropriati per l’uso in persone anziane.13 In particolare, queste benzodiazepine sono associate con un certo aumento del rischio di incidenti automobilistici nei conducenti anziani.14 Un altro problema noto è l’aumento del rischio di frattura dell’anca15 (anche se uno studio recente16 non ha mostrato alcun cambiamento nel rischio di frattura dell’anca in base all’età dopo che lo Stato di New York ha ridotto drasticamente l’uso delle benzodiazepine nel 1989). L’uso concomitante di benzodiazepine e alcol aumenta notevolmente il rischio di eventi avversi ed è una nota causa di morte, sia per incidente che per intenzione.

Tuttavia, gli effetti avversi come la sedazione e l’alterazione dell’attenzione è probabile che si sviluppino nel tempo, mentre le proprietà ansiolitiche persistono con l’uso a lungo termine.17

Uso a lungo termine

Forse le domande più fastidiose sulle benzodiazepine riguardano la sicurezza e l’efficacia dell’uso a lungo termine. Molte autorità hanno suggerito che gli SSRI e i farmaci correlati siano sostituiti alle benzodiazepine nel trattamento a lungo termine dei disturbi d’ansia.18,19 Tuttavia, le linee guida di trattamento, promulgate nel 1998 e successivamente, che favoriscono gli SSRI rispetto alle benzodiazepine per il trattamento del disturbo d’ansia generalizzato e della fobia sociale hanno avuto solo un impatto modesto quando misurato nella pratica clinica da 4 a 5 anni dopo.20

Molti professionisti attingono alla loro esperienza clinica per concludere che la terapia a lungo termine con le benzodiazepine è relativamente sicura, anche se confrontata con gli SSRI.21

L’uso a lungo termine deve essere compreso nel contesto che, sempre più spesso, molte condizioni mentali sono viste come disturbi ricorrenti o cronici. I disturbi dello spettro dell’ansia certamente rientrano in questo modello. Nel 1999, un gruppo internazionale di esperti ha affrontato la questione e ha raccomandato anche l’uso a lungo termine delle benzodiazepine per i disturbi d’ansia.22 Uno studio sui consumatori persistenti di alprazolam o lorazepam (Ativan, Lorazepam Intensol), che hanno consultato la Addiction Research Foundation di Toronto, ha mostrato che la maggior parte non stava “abusando” dei farmaci né era “dipendente” da essi, come i termini sono solitamente intesi. Una parte sostanziale dei pazienti stava ricevendo una terapia di mantenimento appropriata per una condizione psichiatrica cronica come l’ansia generalizzata o il disturbo ossessivo-compulsivo di personalità. La maggior parte dei pazienti usava un dosaggio costante o decrescente di farmaci.23

La stessa conclusione è venuta da una recente analisi di dati longitudinali in 2440 utenti a lungo termine (almeno 2 anni) di benzodiazepine.24 La maggior parte di questi pazienti aveva gravi malattie fisiche e mentali e l’uso terapeutico a lungo termine raramente ha portato ad una escalation ad un alto dosaggio. “Come sottolineato da Shader e Greenblatt25 , l’efficacia a medio termine (da 2 a 6 mesi) delle benzodiazepine è stata ripetutamente dimostrata, e ulteriori prove di un’efficacia più lunga e continua provengono da studi controllati sulla sospensione del farmaco. In questi studi, il placebo è stato sostituito in doppio cieco con una benzodiazepina in pazienti che hanno ricevuto un trattamento a lungo termine, spesso con il conseguente ritorno dei sintomi. Gli studi di follow-up dei pazienti che hanno interrotto la terapia con benzodiazepine hanno mostrato di nuovo il ritorno dei sintomi in un’alta percentuale (ma non in tutti), anche con l’interruzione graduale. Hanno concluso che la periodica e attenta sospensione delle benzodiazepine dovrebbe identificare il sottogruppo di pazienti che hanno veramente bisogno di una terapia a lungo termine e può essere un compromesso ragionevole. Tuttavia, ci sono continue preoccupazioni sugli effetti avversi a lungo termine delle benzodiazepine che devono essere considerate.

Danno cognitivo

Il danno cognitivo da uso a lungo termine delle benzodiazepine è un problema che sta attirando sempre più attenzione. La memoria (specialmente l’amnesia anterograda), la capacità visuospaziale, la velocità di elaborazione e l’apprendimento verbale potrebbero essere influenzati negativamente dall’uso a lungo termine delle benzodiazepine. Tuttavia, i pazienti di solito non sono consapevoli o sottovalutano queste difficoltà. Una complicazione è che gli stessi disturbi d’ansia sono associati a deficit cognitivi, in particolare per quanto riguarda l’attenzione e la concentrazione.

Le scansioni TC non mostrano alcuna differenza nel cervello dei pazienti che assumono benzodiazepine a lungo termine rispetto ai controlli.26 Gli studi sugli effetti a lungo termine delle benzodiazepine utilizzando scansioni funzionali del cervello (tomografia a emissione di positroni e risonanza magnetica funzionale) sarebbero più interessanti, ma non sono ancora disponibili. Infatti, solo recentemente queste nuove tecniche sono state applicate alla questione più fondamentale di dove nel cervello (amigdala, insula, giro fusiforme) le benzodiazepine lavorano per abbassare acutamente l’ansia.27

Una recente revisione della letteratura ha concluso che dopo la sospensione del trattamento con benzodiazepine a lungo termine, i pazienti hanno recuperato in molti domini cognitivi ma erano ancora compromessi rispetto ai controlli. L’impatto clinico di questi cambiamenti cognitivi, tuttavia, può essere insignificante nella maggior parte dei pazienti in termini di funzionamento quotidiano.28

Uso nella depressione

Le benzodiazepine possono essere prescritte per alcuni sottogruppi, in particolare pazienti con disturbi depressivi. In uno studio sui pazienti con depressione che sono stati trattati tra il 1° ottobre e il 31 dicembre 2000, in 127 strutture ambulatoriali di salute mentale dei Veterans Affairs, il 36% ha compilato una prescrizione di benzodiazepine (l’89% ha anche compilato una prescrizione di antidepressivo). Nello stesso studio, i pazienti più anziani di 65 anni con depressione hanno mostrato un uso ancora più elevato, con il 41% che ha compilato una prescrizione di benzodiazepine, il più delle volte per una fornitura di 90 giorni (o più).

Si deve ricordare, tuttavia, che le benzodiazepine non sono efficaci da sole nel trattamento della depressione e possono essere associate all’induzione di disforia in pazienti vulnerabili. Detto questo, è anche vero che alcuni pazienti con depressione beneficiano delle benzodiazepine, soprattutto quando la depressione è accompagnata da ansia o insonnia.

Dipendenza e abuso

Le benzodiazepine prese regolarmente a livelli terapeutici possono produrre dipendenza fisica e sintomi di astinenza quando vengono bruscamente sospese. Sintomi come ansia di rimbalzo, agitazione, insonnia, disturbi sensoriali e persino convulsioni possono risultare se il farmaco non viene gradualmente ridotto.

Nel 1990, la Task Force dell’APA sulle benzodiazepine ha concluso che le benzodiazepine non sono droghe d’abuso, sebbene l’abuso di benzodiazepine sia comune tra persone che abusano attivamente di alcol, oppiacei, cocaina o ipnotici sedativi.29 In particolare, ci sono poche prove empiriche per guidare l’uso razionale delle benzodiazepine nella comune situazione clinica di disturbi d’ansia e di uso di alcol in comorbilità.30 Ci sono sostenitori da entrambe le parti di questo problema; un monitoraggio estremamente attento è un possibile compromesso nei pazienti che sono astinenti dall’alcol.

Come ha sottolineato Salzman31 , la “dipendenza” non è necessariamente “dipendenza”. Lo sviluppo della dipendenza è un fenomeno prevedibile, influenzato dal dosaggio, dalla durata del trattamento e da altri fattori del paziente. Il più delle volte, la dipendenza è una normale conseguenza dell’attività farmacologica a lungo termine del sito del recettore. La dipendenza implica non solo la dipendenza, ma anche l’uso non medico, la ricerca del piacere e spesso l’abuso di polisostanze. La maggior parte dell’uso di benzodiazepine non crea dipendenza, ma l’uso appropriato può a volte provocare dipendenza.

L’astinenza

Qualunque sia la ragione per iniziare le benzodiazepine, l’uso a lungo termine assume molte delle funzioni del sistema di neurotrasmettitori GABA del corpo, lasciando uno stato di sottoattività del GABA quando le benzodiazepine vengono interrotte, con conseguente ipereccitabilità del sistema nervoso.32 Il punto chiave è che ci vuole tempo per stabilire la dipendenza. Per esempio, in uno studio del 1983 su 180 pazienti cronicamente ansiosi che assumevano da 15 a 40 mg/d di diazepam, solo il 3% ha sperimentato sintomi di astinenza quando è passato bruscamente al placebo dopo 6 settimane di trattamento. Anche i pazienti che assumevano diazepam da 14 a 22 settimane avevano sintomi di astinenza solo al 18%. Tuttavia, il 43% dei pazienti che hanno assunto diazepam per 8 mesi o più ha sperimentato l’astinenza.33 Chiaramente, i pazienti che hanno assunto regolarmente una benzodiazepina per molti mesi o anni avranno bisogno di una riduzione molto graduale del farmaco.

Anche il dosaggio di un farmaco influenza l’astinenza, ma lo fa in combinazione con la durata del trattamento e l’emivita della benzodiazepina coinvolta. I sintomi di astinenza tendono ad essere più gravi e ad avere un’insorgenza più rapida nei pazienti che assumono dosi più elevate di benzodiazepine con emivita più breve. Per esempio, da 2 a 10 mg/d di alprazolam per 8 settimane hanno prodotto sintomi di astinenza nel 35% dei pazienti.34 I farmaci ad azione breve producono una reazione più breve e più intensa che inizia entro 24 ore dalla sospensione. Le benzodiazepine ad azione prolungata, al contrario, mostrano uno sviluppo più lento dei sintomi di astinenza, che iniziano diversi giorni dopo la sospensione, con effetti di picco in circa 7 giorni.

I sintomi di astinenza più comuni sono irrequietezza, irritabilità, insonnia, tensione muscolare, debolezza, dolori, visione offuscata e cuore accelerato (in questo ordine). Raramente, dopo un uso a lungo termine di dosi elevate o una brusca sospensione di una benzodiazepina a breve durata d’azione, un paziente può avere convulsioni o sperimentare allucinazioni.

I consigli tradizionali per la sospensione delle benzodiazepine sono di ridurre il dosaggio di non più di un quarto della dose giornaliera abituale a settimana, con un tempo minimo di 4 settimane dal pieno dosaggio alla sospensione.35 Altri raccomandano una riduzione ancora più lenta, con una sospensione progressiva nell’arco di 10 settimane.36

Conclusione

Le benzodiazepine hanno ancora un ruolo importante nel trattamento dei sintomi acuti di ansia e di altre condizioni psichiatriche e mediche che sono accompagnate dall’ansia. Le benzodiazepine continuano ad essere ampiamente utilizzate perché, nonostante i loro rischi ed effetti avversi, funzionano rapidamente, sono abbastanza sicure se usate correttamente, e hanno una buona tolleranza del paziente. Chiaramente, l’abusabilità delle benzodiazepine e gli effetti negativi su veglia, attenzione, memoria e cognizione sono problemi. La possibilità di un lieve declino cognitivo con l’esposizione a lungo termine ha bisogno di ulteriori indagini.

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