Le camptotecine sono farmaci antitumorali ad ampio spettro che mirano specificamente alla topoisomerasi I del DNA (Topo I). La formazione di un complesso farmaco-Topo I-DNA scindibile provoca la rottura letale del doppio filamento di DNA e la morte cellulare. Tuttavia, la resistenza clinica de novo o acquisita alle camptotecine è comune. Gli studi sull’analogo della camptotecina irinotecan suggeriscono i seguenti meccanismi generali di resistenza: (i) livelli variabili degli enzimi coinvolti nella conversione dell’irinotecan; (ii) ridotto accumulo cellulare da efflusso attivo del farmaco; (iii) ridotti livelli di espressione di Topo I; (iv) alterazioni nella struttura di Topo I da diverse mutazioni; (v) alterazioni nella risposta cellulare alla formazione del complesso camptothecin-Topo I-DNA, che comporta la degradazione del proteasoma di Topo I e/o una maggiore riparazione del DNA; e (vi) attivazione del fattore di trascrizione fattore nucleare kappa B da danni al DNA e conseguente soppressione dell’apoptosi. Approcci multipli che utilizzano la modulazione farmacologica e biologica per aggirare i suddetti meccanismi di resistenza sono stati incorporati in studi clinici in corso e ci si aspetta che migliorino l’attività antitumorale dell’irinotecan e riducano la sua tossicità sistemica.