FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo d’azione

Evolocumab è un IgG2 monoclonale umano diretto contro la proprotein convertase subtilisin kexin 9 umana (PCSK9).Evolocumab si lega a PCSK9 e inibisce la PCSK9 circolante dal legarsi al recettore delle lipoproteine a bassa densità (LDL) (LDLR), impedendo la degradazione di LDLR mediata da PCSK9 e permettendo a LDLR di riciclarsi nuovamente sulla superficie delle cellule epatiche. Inibendo il legame di PCSK9 a LDLR, evolocumab aumenta il numero di LDLR disponibili per eliminare le LDL dal sangue, abbassando così i livelli di LDL-C.

Farmacodinamica

Dopo la somministrazione sottocutanea singola di 140 mg o 420 mg di evolocumab, la massima soppressione di PCSK9 non legata in circolo si è verificata entro 4 ore. Le concentrazioni di PCSK9 non legate sono tornate verso la linea di base quando le concentrazioni di evolocumab sono diminuite al di sotto del limite di quantificazione.

Farmacocinetica

Evolocumab presenta una cinetica non lineare come risultato del legame con PCSK9. La somministrazione della dose di 140 mg in volontari sani ha portato ad una Cmax media (deviazione standard) di 18.6 (7.3) μg/mL e AUClast media (SD) di 188 (98.6) giorno-μg/mL.La somministrazione della dose di 420 mg in volontari sani ha portato ad una Cmax media (SD) di 59.0 (17.2) μg/mL e AUClast media (SD) di 924 (346) giorno-μg/mL. Dopo una singola dose endovenosa di 420 mg, la clearance sistemica media (SD) è stata stimata in 12 (2) mL/hr. Un accumulo approssimativo di 2 o 3 volte è stato osservato nelle concentrazioni sieriche di fondo (Cmin 7,21) in seguito a dosi di 140 mg somministrate per via sottocutanea ogni 2 settimane o in seguito a dosi di 420 mg somministrate per via sottocutanea mensilmente (Cmin 11,2), e le concentrazioni di fondo del siero hanno raggiunto lo stato stazionario entro 12 settimane di dosaggio.

Assorbimento

Dopo una singola dose sottocutanea di 140 mg o 420 mg di evolocumab somministrata ad adulti sani, le concentrazioni mediane di picco del siero sono state raggiunte in 3 o 4 giorni, e la biodisponibilità assoluta stimata era del 72%.

Distribuzione

Dopo una singola dose endovenosa di 420 mg, il volume di distribuzione medio (SD) allo stato stazionario è stato stimato in 3,3 (0,5) L.

Metabolismo ed eliminazione

Sono state osservate due fasi di eliminazione per il REPATHA. A basse concentrazioni, l’eliminazione avviene prevalentemente attraverso il legame saturabile al bersaglio (PCSK9), mentre a concentrazioni più alte l’eliminazione del REPATHA avviene principalmente attraverso una via proteolitica non saturabile. REPATHA è stato stimato avere un’emivita effettiva di 11-17 giorni.

Popolazioni specifiche

La farmacocinetica di evolocumab non è stata influenzata da età, sesso, razza o clearance della creatinina in tutte le popolazioni approvate.

L’esposizione di evolocumab è diminuita con l’aumento del peso corporeo. Queste differenze non sono clinicamente significative.

Malattia renale

Siccome gli anticorpi monoclonali non sono noti per essere eliminati attraverso le vie renali, non ci si aspetta che la funzione renale abbia un impatto sulla farmacocinetica di evolocumab.

In uno studio clinico di 18 pazienti con funzione renale normale (tasso di filtrazione glomerulare stimato ≥ 90mL/min/1.73 m², n = 6), insufficienza renale grave (eGFR < 30 mL/min/1.73 m², n = 6), o malattia renale allo stadio finale (ESRD) in emodialisi (n = 6), l’esposizione a evolocumab dopo una singola dose sottocutanea di 140 mg è stata ridotta nei pazienti con insufficienza renale grave o ESRD in emodialisi.La riduzione dei livelli di PCSK9 nei pazienti con insufficienza renale grave o ESRD che ricevono l’emodialisi era simile a quelli con funzione renale normale.

Disturbo epatico

Dopo una singola dose sottocutanea di 140 mg di evolocumabin pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, è stata osservata una Cmax media inferiore del 20-30% e una AUC media inferiore del 40-50% rispetto ai pazienti sani; tuttavia, in questi pazienti non è necessario un adeguamento della dose.

Gravidanza

L’effetto della gravidanza sulla farmacocinetica di evolocumab non è stato studiato.

Studi di interazione farmacologica

È stata osservata una diminuzione del 20% circa della Cmax e dell’AUC di evolocumab in pazienti co-somministrati con un regime di statine ad alta intensità. Questa differenza non è clinicamente significativa e non influisce sulle raccomandazioni di dosaggio.

Tossicologia E/O Farmacologia Animale

Durante uno studio tossicologico di 3 mesi di 10 e 100 mg/kg una volta ogni 2 settimane evolocumab in combinazione con 5 mg/kg una volta al giorno di rosuvastatina in scimmie adulte, non ci sono stati effetti di evolocumab sulla risposta immunitaria umorale all’emocianina della patella del foro di chiave (KLH) dopo 1 a 2 mesi di esposizione. La dose più alta testata corrisponde a esposizioni di 54 e 21 volte superiori alle dosi umane raccomandate di 140 mg ogni 2 settimane e 420 mg una volta al mese, rispettivamente, sulla base dell’AUC plasmatica. Allo stesso modo, non ci sono stati effetti di evolocumab sulla risposta immunitaria umorale a KLH (dopo 3 o 4 mesi di esposizione) in uno studio di 6 mesi nelle scimmie cynomolgus a livelli di dose fino a 300 mg/kg una volta alla settimana di evolocumab corrispondenti a esposizioni 744 e 300 volte superiori alle dosi umane raccomandate di 140 mg ogni 2 settimane e 420 mg una volta al mese, rispettivamente, in base all’AUC del plasma.

Studi clinici

Prevenzione degli eventi cardiovascolari

Lo studio 1 (FOURIER, NCT01764633) era uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, guidato da eventi in 27,564 (13.784 REPATHA,13.780 placebo) pazienti adulti con malattia cardiovascolare accertata e conLDL-C ≥ 70 mg/dL e/o non-HDL-C ≥ 100 mg/dL nonostante la terapia con statine ad alta intensità. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale 1:1 a ricevere iniezioni sottocutanee di REPATHA (140 mg ogni 2 settimane o 420 mg una volta al mese) o placebo; l’86% ha utilizzato il regime ogni 2 settimane per tutto lo studio. La durata mediana del follow-up è stata di 26 mesi. Nel complesso, il 99,2% dei pazienti è stato seguito fino alla fine dello studio o alla morte.

L’età media (SD) al basale era di 63 (9) anni, con il 45% che aveva almeno 65 anni; il 25% erano donne. La popolazione dello studio era 85% bianca, 2% nero e 10% asiatico; 8% identificato come etnia ispanica. Per quanto riguarda le diagnosi precedenti di malattia cardiovascolare, 81% aveva precedente infarto del miocardio, 19% precedente ictus non emorragico, e 13% aveva sintomatico arteriosa periferica. I fattori di rischio basali aggiuntivi selezionati includevano ipertensione (80%), diabete mellito (1% tipo 1; 36% tipo 2), fumo di sigaretta giornaliero corrente (28%), New York Heart Association classe I o II insufficienza cardiaca congestizia (23%) ed eGFR < 60 mL/min per 1.73 m² (6%). La maggior parte dei pazienti era in terapia con una statina ad alta (69%) o moderata intensità (30%) al basale, e il 5% stava anche assumendoezetimibe. La maggior parte dei pazienti stava assumendo almeno un altro farmaco cardiovascolare tra cui agenti antipiastrinici (93%), beta-bloccanti (76%), inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) (56%), o bloccanti del recettore dell’angiotensina (23%). Su sfondo stabile lipidi-terapia di riduzione, la mediana LDL-C al basale era 92 mg/dL; la media (SD) era 98 (28) mg/dL.

REPATHA significativamente ridotto il rischio per l’endpoint primario composito (tempo al primo verificarsi di morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus, ricovero per angina instabile, o coronaryrevascularization; p < 0.0001) e l’endpoint composito secondario chiave (tempo alla prima occorrenza di morte cardiovascolare, infarto del miocardio o ictus; p < 0.0001). Le stime Kaplan-Meier dell’incidenza cumulativa dell’endpoint primario e secondario composito chiave nel tempo sono mostrate nella figura 1 e nella figura 2 sotto.

I risultati degli endpoint di efficacia primaria e secondaria sono mostrati nella tabella 3 sotto.

Tabella 3: Effetto di REPATHA sugli eventi cardiovascolari nei pazienti con malattia cardiovascolare conclamata nel FOURIER

	Placebo		REPATHA		REPATHA vs. Placebo
	N = 13780 n (%)	Tasso di incidenza (per 100 anni paziente)	N = 13784 n (%)	Tasso di incidenza (per 100 patient years)	Hazard Ratio (95% CI)
Primary composite endpoint
Time to first occurrence of cardiovascular death, infarto miocardico, ictus, rivascolarizzazione coronarica, ricovero per angina instabile	1563 (11.3)	5.2	1344 (9.8)	4.5	0.85 (0.79, 0.92)
Esito composito secondario chiave
Tempo alla prima occorrenza di morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus	1013 (7,4)	3,4	816 (5,9)	2.7	0,80 (0,73, 0,88)
Altri endpoint secondari
Tempo alla morte cardiovascolare	240 (1,7)	0.8	251 (1,8)	0,8	1,05 (0,88, 1,25)
Tempo alla morte per qualsiasi causaa	426 (3,1)	1.4	444 (3.2)	1.5	1.04 (0.91, 1.19)
Tempo al primo infarto miocardico fatale o non fatale	639 (4.6)	2.1	468 (3.4)	1.6	0.73 (0.65, 0.82)
Tempo al primo colpo mortale o non mortale	262 (1.9)	0.9	207 (1.5)	0.7	0.79 (0.66, 0.95)
Tempo alla prima rivascolarizzazione coronarica	965 (7.0)	3.2	759 (5.5)	2.5	0.78 (0.71, 0.86)
Tempo al primo ricovero per anginab instabile	239 (1,7)	0,8	236 (1,7)	0,8	0.99 (0,82, 1,18)
a Il tempo alla morte per qualsiasi causa non è un componente dell’endpoint primario composito o dell’endpoint secondario chiave. b Non è un endpoint prespecificato; è stata eseguita un’analisi ad hoc per garantire che i risultati siano forniti per ogni singolo componente dell’endpoint primario.

Figura 1: Incidenza cumulativa stimata dell’endpoint primario composito su 3 anni in FOURIER

Figura 2: Incidenza cumulativa stimata dell’endpoint composito secondario chiave in 3 anni in FOURIER

La differenza tra REPATHAe placebo nella variazione percentuale media della LDL-C dal basale alla settimana 12 era -63% (95% CI: -63%, -62%) e dal basale alla settimana 72 era -57% (95% CI: -58%,-56%). Alla settimana 48, l’LDL-C mediana era di 26 mg/dL nel gruppo REPATHA, con il 47% dei pazienti con LDL-C < 25 mg/dL.

Considerando tutte le valutazioni, tra i pazienti trattati con REPATHA, 10401 (76%) avevano almeno un valore di LDL-C < 25 mg/dL. Anche se non si trattava di un confronto randomizzato, il profilo di sicurezza era simile tra i pazienti trattati con REPATHA con LDL-C < 25 mg/dL rispetto ai pazienti trattati con REPATHA con LDL-C post-baseline più elevate (LDL-C ≥ 40 mg/dL).

In EBBINGHAUS (NCT02207634), un sottostudio di 1974 pazienti arruolati nello studio FOURIER, REPATHA non era inferiore al placebo su domini di funzione cognitiva selezionati, valutati con l’uso di test di funzione neuropsicologica su un follow-up mediano di 19 mesi.

Iperlipidemia primaria (compresa l’ipercolesterolemia familiare eterozigote)

Lo studio 2 (LAPLACE-2, NCT01763866) era un multicentrico, in doppio cieco, randomizzato e controllato di 12 settimane in cui i pazienti sono stati inizialmente randomizzati a un regime specifico di statine in aperto per un periodo di stabilizzazione delle lipidi di 4 settimane, seguito dall’assegnazione casuale a iniezioni sottocutanee di REPATHA 140 mg ogni 2 settimane, REPATHA 420 mg una volta al mese, oplacebo per 12 settimane. Lo studio ha incluso 1896 pazienti con iperlipidemia che hanno ricevuto REPATHA, placebo o ezetimibe come terapia aggiuntiva a dosi giornaliere di statine (atorvastatina, rosuvastatina o simvastatina). Ezetimibe era anche incluso come controllo attivo solo tra quelli assegnati a backgroundatorvastatin. Nel complesso, l’età media al basale era di 60 anni (range: da 20 a 80 anni), il 35% aveva ≥ 65 anni, il 46% donne, il 94% bianco, il 4% era nero e l’1% asiatico; il 5% si identificava come etnia ispanica o latina. Dopo 4 settimane di terapia a base di statina, l’LDL-C medio al basale variava tra 77 e 127 mg/dL tra i cinque bracci di terapia di fondo.

La differenza tra REPATHA e placebo nella variazione media in percentuale di LDL-C dal basale alla settimana 12 era -71% (95% CI: -74%, -67%; p < 0,0001) e -63% (95% CI: -68%, -57%; p < 0,0001) per i dosaggi 140 mg ogni 2 settimane e 420 mg una volta al mese, rispettivamente. La differenza tra REPATHA ed ezetimibe nel cambiamento percentuale medio in LDL-C dal basale alla settimana 12 era -45% (95% CI: -52%, -39%; p < 0.0001) e -41% (95% CI: -47%,-35%; p < 0.0001) per i dosaggi 140 mg ogni 2 settimane e 420 mg una volta al mese, rispettivamente. Per ulteriori risultati vedere la tabella 4 e la figura 3.

Tabella 4: Effetto di REPATHA sui parametri lipidici in pazienti con iperlipidemia su regimi statinici di base (cambiamento medio % dal basale alla settimana 12 in LAPLACE-2)

Gruppo di trattamento	LDL-C	Non-HDL-C	Apo B	Colesterolo totale
REPATHA ogni 2 settimane vs. Placebo ogni 2 settimane (statina di fondo: atorvastatina 10 mg o 80 mg; rosuvastatina 5 mg o 40 mg; simvastatina 40 mg)
Placebo ogni 2 settimane (n = 281)	8	6	5	4
REPATHA 140 mg ogni 2 settimane†, (n = 555)	-63	-53	-49	-36
Differenza media dal placebo (95% CI)	-71 (-74, -67)	-59 (-62, -55)	-55 (-58, -52)	-40 (-43, -38)
REPATHA una volta al mese vs. Placebo una volta al mese (statina di fondo: atorvastatina 10 mg o 80 mg; rosuvastatina 5 mg o 40 mg; simvastatina 40 mg)
Placebo una volta al mese (n = 277)	4	5	3	2
REPATHA 420 mg una volta al mese (n = 562)	-59	-50	-46	-34
Differenza media dal placebo (95% CI)	-63 (-68, -57)	-54 (-58, -50)	-50 (-53, -47)	-36 (-39, -33)
REPATHA ogni 2 settimane vs. Ezetimibe 10 mg al giorno (statina di fondo: atorvastatina 10 mg o 80 mg)
Ezetimibe 10 mg al giorno (n = 112)	-17	-16	-14	-12
REPATHA 140 mg ogni 2 settimane’1 (n = 219)	-63	-52	-49	-36
Differenza media da Ezetimibe (95% CI)	-45 (-52, -39)	-36 (-41, -31)	-35 (-40, -31)	-24 (-28, -20)
REPATHA una volta al mese vs. Ezetimibe 10 mg al giorno (statina di fondo: atorvastatina 10 mg o 80 mg)
Ezetimibe 10 mg al giorno (n = 109)	-19	-16	-11	-12
REPATHA 420 mg una volta al mese (n = 220)	-59	-50	-46	-34
Differenza media da Ezetimibe (95% CI)	-41 (-47, -35)	-35 (-40, -29)	-34 (-39, -30)	-22 (-26, -19)
Stime basate su un modello di calcolo multiplo che tiene conto dell’aderenza al trattamento. †140 mg ogni 2 settimane o 420 mg una volta al mese producono riduzioni simili di LDL-C

Figura 3: Effetto di REPATHA sulle LDL-C nei pazienti con iperlipidemia in combinazione con le statine (variazione % media dal basale alla settimana 12 in LAPLACE-2)

Stime basate su un modello di calcolo multiplo che tiene conto dell’aderenza al trattamento Le barre di errore indicano intervalli di confidenza al 95%

Lo studio 3 (DESCARTES,NCT01516879) era uno studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, della durata di 52 settimane, che includeva 901 pazienti con iperlipidemia che ricevevano una terapia lipidica di fondo determinata da un protocollo di una dieta ipocolesterolemizzante da sola o in aggiunta all’atorvastatina (10 mg o 80 mg al giorno) o la combinazione di atorvastatina 80 mg al giorno con ezetimibe. Dopo la stabilizzazione sulla terapia di base, i pazienti sono stati assegnati in modo casuale all’aggiunta di placebo o REPATHA 420 mg somministrati per via sottocutanea una volta al mese. Nel complesso, l’età media al basale era 56 anni (range: 25 a 75 anni), 23% erano ≥ 65years, 52% donne, 80% bianco, 8% nero e 6% asiatico; 6% identificato come etnia ispanica o latina. Dopo la stabilizzazione sulla terapia di fondo assegnata, l’LDL-C media al basale variava tra 90 e 117 mg/dL attraverso i quattro gruppi di terapia di fondo.

In questi pazienti con iperlipidemia su una terapia di fondo determinata dal protocollo, la differenza tra REPATHA 420 mg una volta al mese e placebo nella variazione percentuale media in LDL-C dal basale alla settimana 52 era -55% (95% CI: -60%, -50%; p < 0,0001) (Tabella 5 e Figura 4). Per ulteriori risultati vedere la tabella 5.

Tabella 5: Effetto di REPATHA sui parametri lipidici in pazienti con iperlipidemia* (variazione % media dal basale alla settimana 52 in DESCARTES)

Gruppo di trattamento	LDL-C	Non-HDL-C	Apo B	Colesterolo totale
Placebo una volta al mese (n = 302)	8	8	2	5
REPATHA 420 mg una volta al mese (n = 599)	-47	-39	-38	-26
Differenza media dal placebo (95% CI)	-55 (-60, -50)	-46 (-50, -42)	-40 (-44, -37)	-31 (-34, -28)
Stime basate su un modello di calcolo multiplo che tiene conto dell’aderenza al trattamento *Prima della randomizzazione, i pazienti sono stati stabilizzati sulla terapia di fondo costituita da una dieta ipocolesterolemizzante da sola o in aggiunta aatorvastatina (10 mg o 80 mg al giorno) o la combinazione di atorvastatina 80 mg al giorno con ezetimibe.

Figura 4: Effetto di REPATHA420 mg una volta al mese su LDL-C in pazienti con iperlipidemia in DESCARTES

Stime basate su un modello di imputazione multipla che tiene conto dell’aderenza al trattamento Le barre di errore indicano intervalli di confidenza al 95%

Studio 4 (MENDEL-2, NCT01763827) era uno studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo e attivo, di 12 settimane che includeva 614 pazienti con iperlipidemia che non stavano assumendo una terapia di riduzione dei lipidi al basale. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere iniezioni sottocutanee di REPATHA 140 mg ogni 2 settimane, REPATHA 420 mg una volta al mese o placebo per 12 settimane. La somministrazione cieca di ezetimibe è stata inclusa anche come controllo attivo. Complessivamente, l’età media al basale era di 53 anni (range: da 20 a 80 anni), il 18% aveva un’età ≥ 65 anni, il 66% erano donne, l’83% bianche, il 7% nere e il 9% asiatiche; l’11% si è identificato come ispanico o latino-etnico. L’LDL-C medio al basale era 143 mg/dL.

La differenza tra REPATHAe placebo nella variazione percentuale media nell’LDL-C dal basale alla settimana 12 era -55% (95% CI: -60%, -50%; p < 0,0001) e -57% (95% CI: -61%, -52%; p <0,0001) per i dosaggi 140 mg ogni 2 settimane e 420 mg una volta al mese, rispettivamente. La differenza tra REPATHA ed ezetimibe nel cambiamento percentuale medio in LDL-C dal basale alla settimana 12 era -37% (95% CI: -42%, -32%; p <0.0001) e -38% (95% CI: -42%, -34%; p < 0.0001) per i dosaggi 140 mg ogni 2 settimane e 420 mg una volta al mese, rispettivamente. Per ulteriori risultati si veda la tabella 6.

Tabella 6: Effetto di REPATHAon i parametri lipidici nei pazienti con iperlipidemia (cambiamento % medio dal basale alla settimana 12 in MENDEL-2)

Gruppo di trattamento	LDL-C	Non-HDL-C	Apo B	Colesterolo totale
Placebo ogni 2 settimane (n = 76)	1	0	1	0
Ezetimibe 10 mg al giorno (n = 77)	-17	-14	-13	-10
REPATHA 140 mg ogni 2 settimane† (n = 153)	-54	-47	-44	-34
Differenza media dal placebo (95% CI)	-55 (-60, -50)	-47 (-52, -43)	-45 (-50, -41)	-34 (-37, -30)
Differenza media da Ezetimibe (95% CI)	-37 (-42, -32)	-33 (-37, -29)	-32 (-36, -27)	-23 (-27, -20)
Placebo una volta al mese (n = 78)	1	2	2	0
Ezetimibe 10 mg al giorno (n = 77)	-18	-16	-13	-12
REPATHA 420 mg una volta al mese (n = 153)	-56	-49	-46	-35
Differenza media dal placebo (95% CI)	-57 (-61, -52)	-51 (-54, -47)	-48 (-52, -44)	-35 (-38, -32)
Differenza media da Ezetimibe (95% CI)	-38 (-42, -34)	-32 (-36, -29)	-33 (-36, -29)	-23 (-26, -20)
Stime basate su un modello di imputazione multipla che tiene conto dell’aderenza al trattamento †140 mg ogni 2 settimane o 420 mg una volta al mese produce riduzioni simili di LDL-C

Studio 5 (RUTHERFORD-2,NCT01763918) era uno studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, di 12 settimane in 329 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH) su statine con o senza altre terapie di riduzione dei lipidi. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere iniezioni sottocutanee di REPATHA 140 mg ogni due settimane, 420 mg una volta al mese o placebo. L’HeFH è stato diagnosticato secondo i criteri di Simon Broom (1991). Nello studio 5, il 38% dei pazienti aveva una malattia ateroscleroticardiovascolare clinica. L’età media al basale era di 51 anni (range: da 19 a 79 anni), il 15% dei pazienti aveva ≥ 65 anni, il 42% erano donne, il 90% erano bianchi, il 5% asiatici e l’1% neri. La media LDL-C al basale era 156mg/dL con il 76% dei pazienti in terapia con statine ad alta intensità.

Le differenze tra REPATHA e placebo nella variazione media percentuale di LDL-C dal basale alla settimana 12 era -61% (95% CI: -67%, -55%; p < 0.0001) e -60% (95% CI: -68%, -52%; p < 0.0001) per i dosaggi 140 mgevery 2 settimane e 420 mg una volta al mese, rispettivamente. Per ulteriori risultati vedere la tabella 7 e la figura 5.

Tabella 7: Effetto di REPATHA sui parametri lipidici in pazienti con HeFH (cambiamento % medio dal basale alla settimana 12 in RUTHERFORD-2)

Gruppo di trattamento	LDL-C	Non-HDL-C	Apo B	Colesterolo totale
Placebo ogni 2 settimane (n = 54)	-1	-1	-1	-2
REPATHA 140 mg ogni 2 settimane† (n = 110)	-62	-56	-49	-42
Differenza media dal placebo (95% CI)	-61 (-67, -55)	-54 (-60, -49)	-49 (-54, -43)	-40 (-45, -36)
Placebo una volta al mese (n = 55)	4	4	4	2
REPATHA 420 mg una volta al mese (n = 110)	-56	-49	-44	-37
Differenza media dal placebo (95% CI)	-60 (-68, -52)	-53 (-60, -46)	-48 (-55, -41)	-39 (-45, -33)
Stime basate su un modello di calcolo multiplo che tiene conto dell’aderenza al trattamento †140 mg ogni 2 settimane o 420 mg una volta al mese producono riduzioni simili di LDL-C

Figura 5: Effetto di REPATHA sulla LDL-C nei pazienti con HeFH (variazione % media dal basale alla settimana 12 inRUTHERFORD-2)

N = numero di pazienti randomizzati e dosati nel set completo di analisi Stime basate su un modello di calcolo multiplo che tiene conto dell’aderenza al trattamento Le barre di errore indicano intervalli di confidenza al 95%

Ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH)

Lo studio 6 (TESLA, NCT01588496) era uno studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, di 12 settimane in 49 pazienti (non in terapia con aferesi lipidica) con ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH). In questo studio, 33 pazienti hanno ricevuto iniezioni sottocutanee di 420 mgof REPATHA una volta al mese e 16 pazienti hanno ricevuto placebo in aggiunta ad altre terapie di riduzione dei lipidi (ad esempio, statine, ezetimibe). L’età media al baseline era di 31 anni, il 49% erano donne, 90% bianchi, 4% asiatici e 6% altri. Lo studio comprendeva 10 adolescenti (età 13-17 anni), 7 dei quali hanno ricevuto il REPATHA. Themean LDL-C al basale era 349 mg/dL con tutti i pazienti su statine (atorvastatinor rosuvastatin) e 92% su ezetimibe. La diagnosi di HoFH è stata fatta dalla conferma genetica o una diagnosi clinica basata su un’anamnesi di una concentrazione di LDL-C non trattata > 500 mg/dL insieme a xantoma prima di 10 anni di età o evidenza di HeFH in entrambi i genitori.

La differenza tra REPATHA e placebo nella variazione percentuale media in LDL-C dal basale alla settimana 12 era -31% (95% CI: -44%, -18%; p < 0.0001). Per ulteriori risultati si veda la tabella 8.

I pazienti noti per avere due alleli negativi del recettore LDL (poca o nessuna funzione residua) non hanno risposto al REPATHA.

Tabella 8: Effetto di REPATHA sui parametri lipidici nei pazienti con HoFH (variazione % media dal basale alla settimana 12 in TESLA)

Gruppo di trattamento	LDL-C	Non-HDL-C	Apo B	Colesterolo totale
Placebo una volta al mese (n = 16)	9	8	4	8
REPATHA 420 mg una volta al mese (n = 33)	-22	-20	-17	-17
Differenza media dal placebo (95% CI)	-31 (-44, -18)	-28 (-41, -16)	-21 (-33, -9)	-25 (-36, -14)
Stime basate su un modello di multiplazione che tiene conto dell’aderenza al trattamento