1. Cos’è l’artemisinina e come viene usata per il trattamento della malaria?

Isolata dalla pianta Artemisia annua, o assenzio dolce, l’artemisinina e i suoi derivati sono potenti farmaci noti per la loro capacità di ridurre rapidamente il numero di parassiti del Plasmodium nel sangue dei pazienti con malaria.

Le terapie combinate a base di artemisina (ACT) sono raccomandate dall’OMS come trattamento di prima e seconda linea per la malaria P. falciparum non complicata e per la malaria P. vivax resistente alla clorochina. Gli ACT combinano un derivato dell’artemisina1 con un farmaco partner. Il ruolo del composto artemisinico è quello di ridurre il numero di parassiti durante i primi 3 giorni di trattamento (riduzione della biomassa parassitaria), mentre il ruolo del farmaco partner è quello di eliminare i parassiti rimanenti (cura).

L’OMS raccomanda attualmente 5 diversi ACT.2 Nelle aree in cui gli altri ACT stanno fallendo, può essere preso in considerazione l’uso di artesunato-pironaridina, un nuovo ACT che ha ricevuto un parere scientifico positivo dall’Agenzia Europea dei Medicinali.3 Due trattamenti iniettabili, artesunato o artemether, sono raccomandati per il trattamento della malaria grave e dovrebbero essere seguiti da un ACT quando il paziente può tollerare la terapia orale.

Un maggiore accesso agli ACT nei paesi endemici della malaria è stato parte integrante del notevole successo nella riduzione del carico globale della malaria negli ultimi 15 anni. Si stima che 2,74 miliardi di cicli di trattamento di ACT siano stati acquistati dai paesi nel periodo 2010-2017. Si stima che il 62% di questi acquisti sia stato fatto per il settore pubblico.

Qual è la definizione di “resistenza all’artemisinina”?

La resistenza all’artemisinina si riferisce tipicamente a un ritardo nell’eliminazione dei parassiti della malaria dal flusso sanguigno dopo il trattamento con un ACT. Di conseguenza, il composto di artemisinina è meno efficace nell’eliminare tutti i parassiti entro un periodo di 3 giorni nei pazienti che sono infettati da ceppi di malaria resistenti all’artemisinina.

Studi recenti hanno dimostrato che i meccanismi di resistenza sviluppati dai parassiti contro i composti di artemisinina riguardano solo uno stadio del ciclo del parassita della malaria nell’uomo: lo stadio ad anello. È quindi più appropriato chiamare la clearance ritardata “resistenza parziale”, per sottolineare questa caratteristica limitata nel tempo e specifica del ciclo. Non si sa se la resistenza parziale all’artemisinina potrebbe evolvere ulteriormente per colpire altri stadi dei parassiti, sviluppandosi in una resistenza completa.

Attualmente, anche se i pazienti sono infettati da parassiti resistenti all’artemisinina, quasi tutti i pazienti trattati con un ACT sono completamente guariti a condizione che il farmaco partner sia altamente efficace in quell’area geografica. In assenza di resistenza al farmaco partner, la resistenza parziale all’artemisinina raramente porta al fallimento del trattamento. Inoltre, non ci sono prove che la sola resistenza parziale all’artemisinina abbia portato a un aumento della morbilità e della mortalità per malaria nel GMS. Tuttavia, la percentuale di fallimenti del trattamento aumenta quando sono presenti sia la resistenza all’artemisinina che ai farmaci partner dell’ACT, rispetto alla resistenza al solo farmaco partner.

Qual è lo stato della resistenza parziale all’artemisinina nel mondo?

La resistenza parziale all’artemisinina è probabilmente emersa prima del 2001 e prima della diffusione dell’ACT nel GMS. Ad oggi, è stata confermata in 5 paesi del GMS: Cambogia, Repubblica Democratica Popolare del Laos, Myanmar, Thailandia e Vietnam.

Alla fine del 2013, i ricercatori hanno identificato un nuovo marcatore molecolare: le mutazioni nel dominio dell’elica Kelch 13 (K13) hanno dimostrato di essere associate a un ritardo nella clearance del parassita in vitro e in vivo. Il marcatore molecolare permette una mappatura più precisa e il monitoraggio della distribuzione geografica della resistenza. Potrebbe anche essere un meccanismo per la mappatura retrospettiva della resistenza in un gran numero di situazioni.

I parassiti che portano mutazioni nel dominio dell’elica K13 sono stati segnalati in tutti e 5 i paesi del GMS elencati sopra e in Guyana, dove sono in corso studi per valutare l’impatto di questa mutazione sulla clearance ritardata e l’efficacia dell’ACT e la sua potenziale diffusione all’interno e all’esterno del Sud America.

Gli studi molecolari hanno dimostrato che la resistenza parziale all’artemisinina è emersa indipendentemente in diverse località del GMS e si è diffusa all’interno della sottoregione. Anche la mutazione K13 identificata in Sud America è emersa indipendentemente. Inoltre, recenti studi in vitro e molecolari hanno mostrato l’emergere di una parziale resistenza all’artemisinina in Ruanda; cosa importante, i parassiti resistenti ai farmaci sono emersi indipendentemente e non si sono diffusi in Africa dal sud-est asiatico. La resistenza parziale all’artemisinina si è verificata come conseguenza di diversi fattori: cattive pratiche di trattamento, inadeguata aderenza dei pazienti ai regimi antimalarici prescritti, e la diffusa disponibilità di monoterapie orali a base di artemisinina e di forme inferiori agli standard del farmaco.

Qual è lo stato attuale dei fallimenti dell’ACT nel mondo?

La resistenza all’artemisinina da sola raramente porta al fallimento del trattamento. Tuttavia, la resistenza dei parassiti della malaria ai farmaci partner dell’ACT può portare al fallimento del trattamento (indipendentemente dalla presenza di una resistenza parziale all’artemisinina). Di conseguenza, diversi ACT stanno fallendo nel Greater Mekong, un’area in cui è stata identificata una resistenza sia all’artemisinina che ai farmaci partner dell’ACT.

La portata geografica del problema potrebbe ampliarsi rapidamente e avere importanti conseguenze per la salute pubblica: la diffusione o l’emergere indipendente della resistenza al farmaco partner o della resistenza multifarmaco a livello globale potrebbe rappresentare una minaccia per la salute pubblica, dato che attualmente non è disponibile alcun farmaco antimalarico alternativo con lo stesso livello di efficacia e tollerabilità degli ACT.

L’efficacia degli ACT raccomandati dall’OMS è valutata attraverso studi di efficacia terapeutica (TES). Tali studi a intervalli regolari negli stessi siti permettono di rilevare precocemente il declino dell’efficacia del farmaco, fornendo prove per guidare le politiche nazionali di trattamento della malaria.

In che modo l’OMS sta sostenendo i paesi nei loro sforzi per affrontare la resistenza a più farmaci, compresa la resistenza parziale all’artemisinina e la resistenza al farmaco partner ACT?

L’OMS sta lavorando con i programmi nazionali sulla malaria, gli istituti di ricerca e altri partner – dentro e fuori il GMS – per mappare la presenza della resistenza parziale all’artemisinina e la resistenza al farmaco partner; quest’ultima è altrettanto importante in vista delle conseguenze viste in termini di fallimento del trattamento ACT.

I TES rimangono lo strumento principale per monitorare l’efficacia dei trattamenti antimalarici raccomandati a livello nazionale in tutti i paesi. I marcatori molecolari sono una risorsa per i segnali di allarme precoce, o per indagare se i fallimenti del trattamento ACT sono il risultato della resistenza. Per migliorare la risposta alla resistenza multifarmaco nel GMS, i paesi, con il supporto dell’OMS e dei partner, raccolgono e analizzano continuamente dati di qualità in siti sentinella in tutta la subregione.

Ridurre la prevalenza della malaria nel GMS – con l’obiettivo finale dell’eliminazione – attenuerà il rischio di diffusione dei parassiti resistenti ai farmaci al di fuori del GMS. In collaborazione con i programmi nazionali sulla malaria e i partner, l’OMS ha guidato lo sviluppo della Strategia per l’eliminazione della malaria nella Grande Subregione del Mekong (2015-2030). Sollecitando un’azione immediata, la strategia chiede l’eliminazione di tutte le specie di malaria umana in tutto il GMS entro il 2030, con un’azione prioritaria mirata alle aree in cui sono stati identificati parassiti della malaria resistenti ai farmaci.

• Strategia per l’eliminazione della malaria nella Grande Sottoregione del Mekong (2015-2030)

Con la guida tecnica dell’OMS, tutti i paesi del GMS hanno sviluppato piani nazionali di eliminazione della malaria. Mentre i paesi attuano questi piani, l’OMS fornisce un supporto tecnico continuo attraverso i suoi 5 uffici nazionali del GMS, gli uffici regionali di Nuova Delhi e Manila, e la sede centrale dell’Organizzazione a Ginevra.

Nel 2017, l’OMS ha lanciato il programma Mekong Malaria Elimination (MME). Il team subregionale MME a Phnom Penh, in Cambogia, sostiene la strategia di eliminazione della malaria del GMS facilitando il coordinamento e il dialogo tra i partner, comunicando con le parti interessate esterne e coordinando le iniziative transfrontaliere.

Un’azione urgente ora consentirà risparmi significativi nel lungo periodo, migliorando la sostenibilità e l’impatto sulla salute pubblica degli interventi sulla malaria in tutto il mondo.

Chi finanzia questi sforzi?

La lotta per eliminare la malaria nel GMS è sostenuta da generosi contributi di diversi donatori, tra cui: il Dipartimento australiano degli Affari Esteri e del Commercio, la Fondazione Bill & Melinda Gates, il Fondo Globale per combattere l’AIDS, la tubercolosi e la malaria (Fondo Globale), il Dipartimento per lo Sviluppo Internazionale del Regno Unito e l’Agenzia statunitense per lo Sviluppo Internazionale.

In risposta all’emergere di una parziale resistenza all’artemisinina nel GMS, il Fondo Globale ha lanciato la Regional Artemisinin-resistance Initiative (RAI) nel 2013. I finanziamenti forniti attraverso questa iniziativa hanno permesso ai paesi di acquistare e distribuire prodotti di base come reti insetticide a lunga durata (LLIN), test diagnostici rapidi e farmaci di qualità garantita. Nel 2017, il Fondo Globale ha annunciato un’espansione del RAI (RAI2E), impegnando altri 242 milioni di dollari per il periodo dal 2018 al 2020. L’OMS sta lavorando con i paesi del GMS e il Fondo Globale per ottimizzare l’uso di questi finanziamenti nella sottoregione.

Cosa deve essere fatto ancora per affrontare questa minaccia?

L’aumento degli interventi di prevenzione e controllo e l’attuazione di tutte le raccomandazioni dell’OMS richiedono notevoli risorse finanziarie, un impegno politico a lungo termine e una forte cooperazione transfrontaliera. I paesi endemici al di fuori del GMS – e, in particolare, nella regione africana dell’OMS, dove la malaria ha tolto circa 404.500 vite nel 2017 – devono anche identificare ulteriori risorse per prevenire l’emergere e la diffusione di una parziale resistenza all’artemisinina e ai farmaci partner.

Una delle sfide più urgenti è quella di rafforzare la regolamentazione del mercato farmaceutico, e rimuovere una volta per tutte le monoterapie orali a base di artemisinina e i farmaci al di sotto degli standard dai mercati di tutto il mondo.

Questa Q&A è stata originariamente rilasciata nell’aprile 2013 ed è stata aggiornata l’ultima volta nel maggio 2019.

Note

1. I derivati dell’artemisinina includono artesunato, artemether e diidroartemisinina.
2. Artesunato-amodiachina; artesunato-meflochina; artesunato+sulfadoxina-pirimetamina; artemether-lumefantrina; diidroartemisinina-piperachina.
3. Attraverso una procedura di regolamentazione nota come articolo 58, l’Agenzia europea dei medicinali (EMA) valuta la qualità, la sicurezza e l’efficacia dei farmaci che sono destinati esclusivamente all’uso al di fuori dell’Unione europea.

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