Issue: Settembre 2019

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La steatoepatite nalcolica è una causa sempre più comune di cirrosi, carcinoma epatocellulare e mortalità legata al fegato. Lungo la sua progressione, la steatoepatite non alcolica grave include lo sviluppo di una fibrosi clinicamente significativa o avanzata. Attualmente, non ci sono terapie approvate per trattare questa malattia, ma questo cambierà presto.

I medici possono guardare avanti a un futuro molto emozionante quando si tratta di terapia NASH. Ci sono una serie di opzioni all’avanguardia in fase di sviluppo medio-tardiva per la NASH e la NASH con fibrosi. Inoltre, la nostra comprensione della patogenesi della malattia e la nostra capacità di rilevare l’attività della malattia attraverso test non invasivi stanno avanzando progressivamente ad un ritmo rapido.

La nostra comprensione della patogenesi della malattia è che è multifattoriale. Ci sono percorsi multipli e duplicati che portano ai classici risultati della biopsia epatica della NASH e anche la nostra comprensione della storia naturale della NASH continua ad evolversi. Ora capiamo che non sempre progredisce in modo costante. Ci sono periodi di quiescenza e persino di miglioramento della malattia, e poi periodi in cui è più rapidamente progressiva.

Per quanto riguarda le terapie attualmente in sperimentazione clinica, è importante capire che ci sono due endpoint primari per un trattamento valido. Gli studi di fase 3 richiedono un endpoint istologico di risoluzione della NASH senza progressione della fibrosi o di miglioramento della fibrosi senza peggioramento della NASH. Probabilmente avremo la prima terapia approvata dalla FDA per la NASH con fibrosi nel primo trimestre del 2020 sulla base dei rapporti del trial REGENERATE di Ocaliva, ma ci sono molti altri candidati interessanti da seguire.

Intercept – Ocaliva (Obeticholic Acid)

Gli investigatori del trial REGENERATE hanno arruolato più di 2.000 pazienti con NASH provata dalla biopsia con fibrosi. A 18 mesi, il 23,1% dei pazienti che hanno ricevuto 25 mg di acido obeticolico al giorno ha dimostrato un miglioramento della fibrosi di uno stadio o più senza peggioramento della NASH rispetto all’11,9% del gruppo di controllo con placebo (P = .0002). Inoltre, una proporzione numericamente maggiore di pazienti trattati ha raggiunto la risoluzione della NASH senza progressione della fibrosi.

Genfit – Elafibranor

Lo studio RESOLVE-IT è iniziato nel primo trimestre del 2016 e comprendeva pazienti con NASH e fibrosi di stadio 2 o 3. Un’analisi ad interim dei primi 1.000 pazienti arruolati è prevista dopo 72 settimane di trattamento quotidiano con elafibranor 120 mg o placebo. Nel precedente studio di fase 2b, i pazienti trattati hanno sperimentato un miglioramento dei marcatori circolanti di disfunzione epatica come l’alanina aminotransferasi, la gamma-glutamil transferasi e la fosfatasi alcalina.

Madrigal Pharmaceuticals – MGL-3196

Sulla base dell’attività di trattamento e di un profilo di sicurezza favorevole, i ricercatori hanno iniziato l’arruolamento per uno studio di fase 3 di MGL-3196 in pazienti con NASH insieme a un programma clinico di fase 3 in un segmento più ampio di pazienti con dislipidemia, compresi i pazienti con fasi precedenti della malattia del fegato grasso. I risultati dello studio clinico di fase 2 hanno rivelato una significativa riduzione del grasso epatico sulla risonanza magnetica stimata dalla frazione di grasso con densità protonica a 12 settimane di trattamento, che è stata sostenuta per 36 settimane rispetto al placebo (37% vs. 8,9%; P < .0001).

Allergan – Cenicriviroc

L’arruolamento per uno studio di fase 3 di cenicriviroc è in corso dal completamento del suo studio di fase 2 CENTAUR nel giugno 2017. Nello studio di fase 2, i pazienti del gruppo placebo che sono passati al trattamento hanno dimostrato un miglioramento della fibrosi senza peggioramento della NASH rispetto al placebo (24% vs. 17%), e quelli che sono rimasti nel gruppo di trattamento dal basale hanno dimostrato un maggiore miglioramento nella riduzione della fibrosi di stadio 1 o migliore rispetto a quelli che hanno ricevuto il placebo per 2 anni (39% vs. 29%).

Approccio frontale

Come queste nuove terapie raggiungono l’approvazione della FDA e l’approvazione in altri paesi, test non invasivi facili e sicuri saranno importanti per la diagnosi come per il follow-up. Una delle cose che vogliamo essere in grado di dire è se il paziente sta rispondendo alla terapia, in modo da sapere se continuare la terapia o se è sicuro interromperla.

Quando si tratta della diagnosi di NASH, i medici hanno sia biomarcatori umidi o di sangue che biomarcatori radiografici da utilizzare. Il nostro sviluppo di test non invasivi è nel contesto di distinguere NASH da NAFLD, che è vitale perché ci sono circa 100 milioni di americani con fegato grasso ma solo circa 20-30 milioni di americani con NASH. Questi test forniscono il potenziale per trovare quell’uno su quattro pazienti con fegato grasso che è a rischio di progressione della malattia.

La prima cosa che i medici di prima linea che stanno vedendo questi pazienti devono capire è che i pazienti possono avere una malattia epatica moderata o grave ed essere completamente asintomatici e possono anche avere enzimi epatici normali o quasi normali. Quello che devono tenere a mente è che ci sono fattori di rischio per le persone che hanno il fegato grasso che possono progredire. Il principale fattore di rischio è la sindrome metabolica. Guardando all’etnia, gli individui di discendenza ispanica hanno una predisposizione genetica. Identificare i fattori ad alto rischio nei pazienti fornisce il “frutto a portata di mano” per prendere la malattia del fegato e rallentare se non invertire la sua progressione.

• http://ir.interceptpharma.com/news-releases/news-release-details/intercept-reports-additional-positive-data-regenerate-first
• www.genfit.com/pipeline/elafibranor/
• www.madrigalpharma.com/ourapproach/mgl3196/
• www.allergan.com/news/news/thomson-reuters/new-data-from-centaur-phase-2b-clinical-study-supp

Disclosures: Harrison riferisce di aver ricevuto sovvenzioni o supporto alla ricerca da Allergan, Conatus, Cymabay, Galectin, Galmed, Genfit, Gilead, Immuron, Intercept, Madrigal e TaiwanJ; è nello speakers bureau per AbbVie e Alexion; ed è consulente per Allergan, Chronic Liver Disease Foundation, Cirius, CiVi, Cymabay, Echosens, Genfit, Gilead, Hightide, Innovate, Intercept, IQVIA, Madrigal, Medpace, Novartis, Novo Nordisk, Perspectum, Pfizer, Pippin e PPD.