DISCUSSIONE

In questo grande studio di coorte, abbiamo trovato che i pazienti con diagnosi di malattia del fegato grasso indotta da alcol avevano un alto rischio di sviluppare cirrosi e morte prematura, sia per gli uomini che per le donne. Al contrario, i pazienti con NAFLD di tipo 19 sembravano avere la stessa aspettativa di vita della popolazione normale media e il rischio di progredire verso la malattia epatica allo stadio finale era piccolo.

Lo studio era basato su dati di registro, clinici e istologici. Il LPR è una fonte unica di dati per il monitoraggio dell’esito a lungo termine, come in questa coorte di pazienti, e il collegamento dei registri utilizzando il numero unico di identificazione personale garantisce un follow-up completo.

La diagnosi di dimissione nel LPR può variare in validità, ma è generalmente elevata.20-22 Abbiamo minimizzato ulteriormente questo problema con un esame approfondito delle cartelle cliniche e una ricerca nel registro patologico che integra le informazioni diagnostiche disponibili nel LPR. La diagnosi di indice, alcolica o non alcolica, è stata fatta dalle informazioni sull’assunzione di alcol nella cartella clinica al momento della biopsia di indice e prima che richiedessimo i dati dal LPR e dal Registro delle Cause di Morte. Tuttavia, se il paziente ha avuto una diagnosi legata all’alcol in qualsiasi momento durante il periodo di follow-up, è stato caratterizzato come affetto da steatosi alcolica, indipendentemente dall’assunzione di alcol. Le diagnosi ICD dai registri non sono state alterate o interpretate.

La maggior parte dei pazienti non si era spostata dall’area di assorbimento dell’ospedale di Hvidovre e le cartelle cliniche del periodo di follow up erano disponibili. Non si può escludere che alcuni pazienti con cirrosi clinica siano stati curati dal loro medico generico e quindi non registrati nella LPR. Tuttavia, la struttura del servizio sanitario danese rende probabile che i pazienti con malattia epatica clinicamente significativa siano ricoverati in ospedale e il lungo periodo di follow-up rende questo ancora più probabile.

Il decesso è registrato senza errori nel Registro delle cause di morte, mentre la causa della morte può essere erroneamente classificata. Gli errori di classificazione nei certificati di morte possono sovrastimare o sottostimare il rischio di morte per cirrosi epatica. Nel gruppo di pazienti con nota assunzione eccessiva di alcol, ci si potrebbe aspettare una tendenza alla sovrastima della cirrosi come causa di morte, mentre i pazienti con fegato grasso non alcolico hanno meno probabilità di essere sospettati di malattie epatiche croniche. Ciò sottostimerebbe la prevalenza della diagnosi di cirrosi per questo gruppo di pazienti sia nella LPR che nel Registry of Causes of Death. Nei quattro pazienti che non sono morti in ospedale, è probabile che un medico generico abbia compilato il certificato di morte. In Danimarca, è il medico generico locale del paziente che scrive il certificato di morte nei casi di morte fuori dall’ospedale. Questo rende il certificato più valido grazie alla loro conoscenza del paziente. Nel periodo di inclusione, un’alta percentuale di pazienti, che sono morti durante il ricovero, ha avuto un’autopsia. Riteniamo che i dati sui punti finali della malattia epatica in questo studio siano sufficientemente validi anche se la verifica istologica non ha potuto essere ottenuta in tutti i casi.

I pazienti sono stati classificati come aventi fegato grasso non alcolico o alcolico in base alle informazioni fornite al medico sull’assunzione di alcol al momento della biopsia epatica indice. Poiché questo non era uno studio prospettico, la validità dell’assunzione di alcool riportata può essere messa in discussione ed era molto probabilmente sottostimata; potenzialmente i pazienti con un elevato consumo di alcool possono essere erroneamente classificati come appartenenti al gruppo dei non alcolisti. A causa della mancanza di un marcatore sensibile e specifico dell’alcolismo, è impossibile dimostrare lo stato di non alcolismo dei pazienti con NAFLD. Abbiamo cercato di compensare questo errore di classificazione esaminando tutte le dimissioni registrate nella LPR. Se il paziente è stato dimesso da un ospedale durante il periodo di follow-up con una diagnosi legata all’alcol, è stato classificato come affetto da fegato grasso alcolico, indipendentemente da quando questo ricovero ha avuto luogo. Nove pazienti sarebbero stati classificati come non alcolici, sulla base delle sole informazioni sul consumo di alcol nel rapporto medico al momento della biopsia epatica indice, ma hanno avuto una diagnosi alcolcorrelata registrata durante il periodo di follow up e sono stati successivamente riclassificati nel gruppo degli alcolisti. Due di questi hanno sviluppato la cirrosi. In questo modo, la prevalenza della cirrosi è stata abbassata nel gruppo dei non alcolisti ed è probabile che abbia aumentato la validità della classificazione.

I pazienti potrebbero aver smesso di bere alcol dopo la biopsia epatica indice e questi individui potrebbero non avere lo stesso rischio di sviluppare una malattia epatica cronica degli individui che continuano a bere.14,15 Tuttavia, il disegno dello studio non ci ha permesso di analizzare ulteriormente questo aspetto. Lo stesso metodo è stato utilizzato in altri studi di follow-up7,15 ma utilizzando le informazioni uniche dei registri, riteniamo che la classificazione nei due gruppi, analcolico e alcolico, sia ancora più valida.

Non tutti i pazienti sono stati esaminati per l’epatite B, e i test per l’epatite C non erano disponibili al momento della biopsia epatica indice. Tuttavia, nessuno di questi pazienti aveva fattori di rischio noti per lo sviluppo dell’epatite C, e il follow-up clinico non suggeriva un’epatite virale; inoltre, le biopsie epatiche in tutti i pazienti erano coerenti con la NAFLD o il fegato grasso alcolico e non mostravano i risultati tipici dell’infezione cronica da epatite C.23,24 Inoltre, la Danimarca è un’area a bassa prevalenza di epatite infettiva nella popolazione generale (0,08%).25,26 Tuttavia, riconosciamo che l’epatite C potrebbe essere presente e che non abbiamo potuto controllare questo potenziale confondente nello studio di follow-up.

Bouchier e colleghi27 hanno osservato un tasso di sopravvivenza del 75% dopo 10 anni in pazienti con diagnosi di fegato grasso alcolico. I pazienti con questa diagnosi istologica avevano il miglior tasso di sopravvivenza nello spettro delle malattie alcoliche del fegato. Tuttavia, hanno stimato la sopravvivenza nei vari gruppi di pazienti dal momento della diagnosi, indipendentemente dall’età al momento della diagnosi. Abbiamo eseguito la nostra analisi statistica con ingresso ritardato, tenendo conto sia dell’età del paziente che del tempo di ingresso alla diagnosi. In questo modo la distribuzione dell’età non era un bias. Abbiamo trovato una mortalità significativamente più alta nei pazienti con fegato grasso alcolico rispetto ai pazienti con NAFLD di tipo 1 e alla popolazione generale, come precedentemente osservato da Orholm e colleghi28 in pazienti con malattie epatiche legate all’alcol. I pazienti della nostra coorte con NAFLD hanno avuto un decorso benigno, poiché solo uno dei 109 pazienti ha sviluppato la cirrosi dopo 16,7 anni di follow-up e il tasso di sopravvivenza non sembra differire da quello della popolazione generale quando le curve di sopravvivenza sono state confrontate. Non abbiamo confrontato statisticamente la stima di sopravvivenza con la popolazione generale, ma la curva di sopravvivenza della popolazione generale era all’interno dell’intervallo di confidenza del gruppo del fegato grasso non alcolico sia per gli uomini che per le donne (fig 2).

I nostri risultati sono in contrasto con i rapporti precedenti sulla prognosi della NAFLD1,6,9,11,29-33 e il rischio di sviluppare malattie epatiche croniche. Questa discrepanza può avere diverse spiegazioni. Altri studi comprendevano principalmente pazienti selezionati con NASH, il che spiega la maggiore incidenza di malattie epatiche croniche. Tuttavia, la coorte di pazienti nel nostro studio era la stessa di altri studi, principalmente donne obese, e ci saremmo aspettati che la storia naturale fosse la stessa, con sviluppo di NASH e un’alta prevalenza di cirrosi. Sembra che fattori diversi dall’obesità contribuiscano allo sviluppo della malattia epatica cronica nei pazienti con NAFLD di tipo 1. Si può ipotizzare se il fegato grasso non alcolico puro predispone alla NASH e allo sviluppo della malattia epatica cronica o se la NASH si sviluppa principalmente senza la presenza di fegato grasso, il che potrebbe spiegare i diversi tassi di prevalenza apparente della cirrosi nello studio. Anche Teli e colleghi7 hanno trovato una buona prognosi per i pazienti con fegato grasso non alcolico puro. La resistenza all’insulina e l’iperlipidemia sono altri fattori ben noti che predispongono al fegato grasso, ma non abbiamo dati a sostegno di questa ipotesi. La storia naturale potrebbe anche essere influenzata da differenze genetiche o nutrizionali finora sconosciute, il che potrebbe spiegare i diversi risultati negli studi provenienti dagli Stati Uniti in particolare.

È stato precedentemente dimostrato che l’obesità in entrambi i pazienti alcolisti34 e non alcolisti predispone allo sviluppo di fegato grasso e malattia epatica cronica.35,36 L’obesità potrebbe essere un fattore che contribuisce nei pazienti della nostra coorte con fegato grasso alcolico, anche se il numero di cirrosi osservato tra i 106 pazienti era paragonabile e non superiore a quello di altri rapporti su pazienti non obesi con fegato grasso alcolico.15 I pazienti non alcolici della nostra coorte avevano un BMI mediano estremamente elevato di 42 kg/m2. Questo rende la nostra popolazione un gruppo selezionato, ma era anche un’opportunità unica per studiare la storia naturale della NAFLD in una grande coorte con un follow-up a lungo termine. Anche se erano molto obesi, solo uno ha sviluppato la cirrosi nei 16,7 anni di follow up.

In conclusione, in questo studio di follow up a lungo termine, abbiamo dimostrato un’alta prevalenza di cirrosi nei pazienti con fegato grasso alcolico, in contrasto con un decorso clinico benigno nei pazienti con NAFLD di tipo 1 senza eccesso di mortalità. È importante che i medici si rendano conto che il fegato grasso è una delle cause più comuni di disfunzione epatica, ma pochi individui non alcolisti sembrano sviluppare una malattia epatica cronica. Tuttavia, sono necessarie maggiori informazioni sulla storia naturale della NAFLD in grandi studi prospettici di follow-up per guidare le decisioni future sulla strategia diagnostica e l’identificazione di sottogruppi con un rischio di sviluppare la malattia epatica cronica e la potenziale necessità di futuri trattamenti specifici.