INTRODUZIONE

I prodotti di combinazione sono definiti come terapie che combinano due o più prodotti (farmaco/dispositivo, biologico/dispositivo, biologico/farmaco, o farmaco/dispositivo/biologico) regolati e venduti come una singola unità. Con l’evoluzione di queste terapie e trattamenti farmaceutici e biologici, si è sviluppata anche la necessità di sviluppare meccanismi di consegna appropriati per queste applicazioni. Quando si sviluppa un prodotto di combinazione, ci sono molte cose da considerare – le relazioni tra lo sviluppo del dispositivo e il prodotto farmaceutico o biologico, l’istituzione precoce di strategie normative e cliniche, la comprensione delle esigenze degli utenti, la determinazione dei requisiti del prodotto, nonché la variazione della produzione del dispositivo.

STRATEGIA DI SVILUPPO &SCALING

Un efficiente processo di sviluppo del prodotto di combinazione inizia con la comprensione delle strategie normative/cliniche. La creazione di strategie all’inizio aiuterà a garantire che lo sviluppo del dispositivo sia allineato con lo sviluppo farmaceutico (farmaco) o biologico e con i requisiti normativi applicabili, riducendo a sua volta il tempo di commercializzazione.

Una strategia regolatoria/clinica integrata riduce significativamente i rischi del prodotto nelle prime fasi di sviluppo e il numero di domande da parte dell’agenzia di revisione.

Strategia regolatoria
La presentazione di prodotti combinati comporta il rispetto dei requisiti farmaceutici/biologici e una versione in scala del file storico di progettazione del dispositivo. La quantità di documentazione di sviluppo del dispositivo può variare in base all’agenzia di regolamentazione principale, in base alla modalità primaria di azione del prodotto (PMOA), che esamina la documentazione (dispositivo – CDRH, farmaco – CDER, o biologico – CBER). Designare il PMOA con la forma più semplice di uso previsto è la chiave per la rapidità di presentazione. Di conseguenza, ci sono due domande da considerare.

Qual è la PMOA del prodotto di combinazione?
La PMOA è la componente terapeutica principale che si concentra sull’uso previsto del prodotto di combinazione. Per esempio, in uno stent a rilascio di farmaco per l’apertura di arterie malate, il PMOA è la capacità del dispositivo di aprire l’arteria. Il farmaco fornisce un PMOA secondario come “aiuto”. In questo esempio, il prodotto sarà probabilmente presentato attraverso il Center for Devices and Radiological Health (CDRH) della FDA, che approva e autorizza i dispositivi medici. Se il PMOA è legato alla componente farmacologica di un prodotto farmaco/dispositivo, il Center for Drug Evaluation and Research (CDER) sarebbe il centro FDA principale. L’agenzia di revisione assegnata può/deve essere coinvolta nelle ispezioni cGMP/PAI per le strutture registrate. Tuttavia, l’agenzia principale di solito esternalizza la revisione dell’altra parte costituente alle sue controparti.

Infine, lo sponsor deve definire il PMOA. Le aziende che hanno difficoltà a determinare la PMOA possono presentare una richiesta di designazione (RFD), permettendo alla FDA di dare una decisione vincolante. Se non è chiaro, l’agenzia userà un algoritmo per classificare la PMOA del dispositivo.

Quali richieste di immissione in commercio &saranno richieste?
A seconda della PMOA e del centro principale della FDA, un produttore può essere obbligato a sottoporsi a test clinici usando uno o più dei seguenti – investigational device exemption (IDE) per un dispositivo, e investigational new drug (IND) o new drug application (NDA) per un farmaco. Determinare il percorso di presentazione è essenziale per capire la strategia di sperimentazione clinica. Di conseguenza, questa conoscenza aiuta a identificare il programma di sviluppo del dispositivo e il livello di robustezza del prodotto necessario prima che la presentazione possa avvenire.

Strategia clinica
La strategia clinica stabilisce le pietre miliari critiche per lo sviluppo del dispositivo, come ad esempio quando sono necessari prototipi di fattibilità o elettronica e sviluppo software a livello di breadboard. Queste pietre miliari continuano attraverso il processo fino a quando i test di verifica del design dovrebbero essere completati e il prodotto commerciale-equivalente deve essere disponibile. I primi studi clinici possono essere condotti con dispositivi prototipo che producono la tecnologia essenziale del dispositivo di base, ma non richiedono il dispositivo nella sua configurazione commerciale finale. C’è, tuttavia, un punto in cui il dispositivo deve essere “simile alla produzione” e fabbricato sotto le cGMP complete, verificato rispetto ai requisiti di input del progetto e convalidato per dimostrare che soddisfa l’uso previsto e le esigenze. Questo è il momento in cui è prezioso avere una strategia integrata normativa/clinica tra il cliente e l’OCM/fornitore.

È imperativo che il team di sviluppo del dispositivo comprenda le tappe critiche dello sviluppo del farmaco in modo da applicare risorse adeguate e determinare se il dispositivo raggiungerà i livelli di prestazioni e ripetibilità necessari per condurre un efficace sviluppo del farmaco. Capire il programma clinico all’inizio aiuta a garantire che l’approccio più efficiente sia considerato scalando la strategia di sviluppo in modo appropriato.

Anche il luogo in cui gli studi avranno luogo è importante; tende ad essere più facile arruolare i pazienti e meno costoso condurre gli studi fuori dagli Stati Uniti. Tuttavia, la FDA può essere meno incline ad accettare i dati clinici a causa della fiducia con il piano di studio dei dati clinici dello sponsor e l’integrità dei dati stessi. Con la guida del 2015 su questo argomento, le aziende hanno linee guida più chiare e un percorso migliore per l’accettazione.

Definire le esigenze del prodotto
Definire le esigenze dell’utente, dell’azienda o delle parti interessate è fondamentale per sviluppare un prodotto che avrà successo. Per soddisfare queste esigenze, il prodotto deve essere:

• Utile – soddisfare un bisogno specifico

• Usabile – facile da capire e manipolare

• Desiderabile – attraente per l’utente previsto in modo che sia essere adottato nel loro uso quotidiano

• Fabbricabile – l’output del processo è fedele al valore reale o all’obiettivo desiderato e ripetibile

Un processo di sviluppo prodotto integrato, che combina i principi di design centrato sull’uomo con una solida filosofia di design per la produzione, migliora la probabilità di successo e la velocità di commercializzazione. Inoltre, sono necessari livelli appropriati di ricerca sul design per comprendere appieno le esigenze degli utenti.

Requisiti del prodotto

Le esigenze degli utenti e delle parti interessate identificate durante lo sviluppo del dispositivo sono poi tradotte in requisiti di input del design (requisiti del prodotto) – con un livello di dettaglio ingegneristico – e infine, in specifiche di produzione. I prodotti combinati sono costituiti da più sottosistemi che devono essere ben definiti e compresi per garantire che il prodotto funzioni come previsto. Quando il software e l’elettronica sono parte integrante del dispositivo di rilascio del farmaco, esiste un’ulteriore complessità di sviluppo. Mentre alcuni requisiti possono essere esaminati indipendentemente, un insieme di requisiti deve essere sviluppato per l’integrazione del farmaco e del dispositivo insieme – con enfasi sul modo in cui ogni parte costituente può influenzare negativamente l’altra.

Una volta stabilito il Target Product Profile (TPP) della sostanza farmaceutica, metterlo in relazione con gli aspetti della scienza dei materiali dello sviluppo del dispositivo è fondamentale per cose come la stabilità, la tossicità e gli studi ADME. Un modo per definire più chiaramente questa relazione è nella fase iniziale dello sviluppo, con l’uso del Quality-by-Design (QbD). QbD (punto di vista del farmaco) e proof-of-concept (dispositivo) non si escludono a vicenda. Attraverso lo sviluppo di uno spazio di progettazione, QbD aiuta a stabilire il profilo del prodotto target (TPP) della sostanza farmaceutica. Tuttavia, lo spazio di progettazione per il TPP potrebbe essere influenzato dalle proprietà dei materiali (dispositivo di somministrazione del farmaco) in cui avviene il contatto con il prodotto. Questa potenziale interazione nel tempo (stabilità) può eventualmente alterare l’efficacia del farmaco, la sterilità, ecc, che a sua volta abbassa l’efficacia e l’efficienza del prodotto farmaceutico per l’effetto terapeutico.

Prestazioni del farmaco
I requisiti che si concentrano solo sul farmaco tipicamente descrivono come la molecola e la formulazione devono essere configurate in modo che il farmaco abbia l’effetto desiderato una volta che sta interagendo con il paziente. Questi requisiti spesso includono la farmacocinetica, la farmacodinamica e altre definizioni di prestazioni farmacologiche.

Prestazioni del dispositivo
I requisiti specifici del dispositivo descrivono tipicamente come il dispositivo interagirà con l’utente e come il farmaco sarà preparato per la consegna. L’ingegneria dei fattori umani, la ricerca sul design e il design industriale (collettivamente noti come design centrato sull’uomo) hanno tutti un ruolo significativo nello stabilire questi requisiti del dispositivo. Il modo in cui il dispositivo viene utilizzato è fondamentale per garantire che il farmaco venga somministrato come previsto. I prodotti di combinazione dovrebbero essere facili da usare, e durante il processo di sviluppo, dovrebbero essere valutati livelli appropriati di rischio per l’utente. Studi formali sull’usabilità, all’inizio del processo di sviluppo, informano il design del dispositivo e gli studi sulle prestazioni tecniche.

Farmaco &Integrazione del dispositivo
Lo sviluppo dei requisiti per dove il dispositivo ha un impatto sulle prestazioni del farmaco è la parte più impegnativa di questo processo. Una partnership tra i team di sviluppo del farmaco e del dispositivo è essenziale per il successo, insieme alla comprensione delle esigenze di ciascun gruppo (educazione bilaterale). Le aziende di sviluppo del dispositivo hanno bisogno di capire i meccanismi di dispersione del farmaco (ad esempio, aerosol, transdermico, sottocutaneo) per identificare le caratteristiche del dispositivo che possono avere un impatto sulla consegna del farmaco. Allo stesso modo, le aziende di sviluppo del farmaco hanno bisogno di capire la produzione e la variazione del dispositivo, prestando attenzione alla selezione del materiale – potrebbe avere un impatto sulla consegna del farmaco e sulle prestazioni.

Entrambi i gruppi hanno anche bisogno di capire la natura dello sviluppo del dispositivo e la natura clinica dello sviluppo del farmaco, così queste interfacce critiche possono essere identificate, quantificate e stabilizzate presto e generare dati clinici robusti. I seguenti sono esempi di interfacce farmaco/dispositivo e come entrambi i gruppi possono generare requisiti.

Sistema di chiusura del contenitore
I dispositivi sono spesso considerati una parte o la totalità di un sistema di chiusura del contenitore (CCS). Secondo la FDA Guidance for Industry-Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics, “Un sistema di chiusura del contenitore si riferisce alla somma dei componenti di imballaggio che insieme contengono e proteggono la forma di dosaggio. Ciò include i componenti dell’imballaggio primario e i componenti dell’imballaggio secondario, se questi ultimi sono destinati a fornire una protezione aggiuntiva al prodotto farmaceutico”. Questa distinzione critica è importante perché le fiale, le ampolle, i flaconi o i componenti stampati che un’azienda usa per ospitare un farmaco devono essere testati con il farmaco ed essere considerati un “tutto” durante tutto il processo di sviluppo del prodotto.

L’integrità e l’efficacia del prodotto farmaceutico sono ulteriori aspetti per cui i CCS devono essere accuratamente testati contro le condizioni di rischio di rottura. Qualsiasi potenziale violazione di un CCS per un prodotto sterile, parenterale o iniettabile potrebbe introdurre sottoprodotti, tossine, impurità o altri materiali estranei che potrebbero avere un impatto sul profilo di stabilità del prodotto farmaceutico; il prodotto farmaceutico potrebbe essere meno efficace per lo stato patologico desiderato, le reazioni avverse potrebbero manifestarsi a causa dei materiali estranei o del prodotto degradato, o potrebbe verificarsi una combinazione di queste due cose. Il CCS deve permettere l’integrità del prodotto in tutta la catena di fornitura fino alla fine della scadenza.

Formulazione
La formulazione del farmaco può avere un impatto su come il farmaco si muove, interagisce con, e viene consegnato attraverso il dispositivo. Alcune formulazioni possono essere sensibili al taglio molecolare e richiedono una consegna lenta e laminare attraverso il dispositivo, mentre altre formulazioni (specialmente gli inalatori) possono avere alte cariche statiche che attraggono la plastica, richiedendo materiali del dispositivo che dissipano l’elettricità statica. Inoltre, alcune formulazioni devono essere sviluppate tenendo conto dell’intento del dispositivo e del metodo di sterilizzazione. Alcune sostanze, specialmente i peptidi, sono estremamente labili al calore, dove le molecole proteiche possono rompersi, degradarsi o essere alterate in una nuova forma con alti profili di impurità che possono diventare tossiche se somministrate.

Dispositivo
Il dispositivo può avere un impatto significativo sulle prestazioni del prodotto. In primo luogo, il dispositivo è l’interfaccia utente primaria, che controlla la parte utente di come il farmaco viene consegnato. L’ingegneria dei fattori umani e il design industriale dovrebbero influenzare questa parte dello sviluppo del dispositivo. Il dispositivo è il mezzo con cui il farmaco viene premuto, estruso, inalato, o altrimenti “consegnato” al paziente. I requisiti che stabiliscono la posizione del farmaco – prima della consegna, il percorso di consegna, il metodo di attivazione della consegna – hanno tutti un impatto su quanto (volume) e a quale velocità (tempo) il farmaco entra nel paziente.

VARIAZIONE DELLA PRODUZIONE DEL DISPOSITIVO
È noto che il dispositivo A non è uguale al dispositivo B se visto su una microscala. È qui che entrano in gioco le specifiche. Un dispositivo sarà fabbricato secondo specifiche che più comunemente controllano la dimensione di una caratteristica e/o la sua posizione rispetto a un’altra caratteristica. Questo è molto importante da capire, specialmente per coloro che hanno un background farmaceutico o biologico. Un dispositivo è costituito da più componenti, ognuno con più caratteristiche e ogni caratteristica richiede un certo livello di tolleranza di fabbricazione, creando un sacco di spazio per la variazione delle prestazioni del dispositivo.

Le specifiche sono derivate dai requisiti; tuttavia, le specifiche non sono requisiti stessi. Se il requisito di una siringa a molla è di consegnare il farmaco entro 1-2 secondi dall’attivazione, il team del dispositivo deve creare specifiche e tolleranze di produzione per generare questo risultato.

Nell’esempio seguente, la viscosità del farmaco ha bisogno di una specifica affinché questo sistema soddisfi il requisito. Allo stesso modo, diverse caratteristiche di questa semplice siringa a molla hanno specifiche e tolleranze applicate a loro per soddisfare questo requisito.

• Diametro interno della siringa: 1.00 mm +/- 0.05 mm

• Diametro esterno dello stantuffo: 1.10 mm +/- 0.05 mm

• Diametro interno dell’ago: 0.3 mm +/- 0.01 mm

• Viscosità del farmaco: XXXX +/- XXXX

• Viscosità del farmaco: XXXX +/- XXXX

Il produttore della siringa è responsabile di garantire che le siringhe soddisfino la specifica di 1,00 mm +/-0,05 mm. Il produttore di stantuffi è responsabile di assicurare che gli stantuffi soddisfino la specifica di 1,10 mm +/- 0,05 mm, e così via.

Similmente, quando sono coinvolti software ed elettronica, possono essere sviluppati presto algoritmi complessi per eseguire una funzione usando uno, due o tre dispositivi prototipo. Durante lo sviluppo, i team del software e dell’elettronica hanno bisogno di capire le tolleranze del produttore per i sensori, i processori e simili, così come i componenti stampati o fabbricati. Lo sviluppo del software può richiedere uno sviluppo continuo man mano che vengono prodotte unità aggiuntive e inizia la variazione dei componenti.

Le aspettative normative riguardanti la gestione della configurazione per i dispositivi medici con piattaforme software non dovrebbero essere trascurate. La gestione della configurazione assicura che le configurazioni as-built siano conformi ai loro requisiti documentati e siano costruite secondo le versioni corrette di quei documenti. Un modello di capacità di gestione della configurazione dovrebbe essere stabilito dalle prime fasi di sviluppo del dispositivo fino alla fine della vita utile.

Le giuste tolleranze per le diverse caratteristiche
Collaborare con il produttore durante il processo di progettazione, o lavorare con una società di sviluppo del dispositivo che capisce veramente la produzione, garantisce che i concetti iniziali non dipendano dalle caratteristiche dei componenti che non possono essere prodotti in volumi maggiori. Quando si produce un singolo, o un basso volume di componenti, spesso si possono ottenere tolleranze minori. Tuttavia, in volumi più alti, più variazione è inserita nel processo di produzione.

Test di caratterizzazione
Una volta che le specifiche iniziali e le tolleranze sono stabilite (con input di produzione), le parti possono essere prototipate ai loro limiti di specifica per determinare se le tolleranze sono appropriate. Quando le prestazioni sono caratterizzate rispetto a una gamma di dimensioni delle caratteristiche, si parla spesso di test di caratterizzazione. Questo fornisce la fiducia che le specifiche e le tolleranze di fabbricazione risulteranno in un prodotto che soddisferà i requisiti quando sarà prodotto in volumi commerciali. Le caratteristiche di prototipazione, ai loro limiti di dimensione, permettono il perfezionamento del software e degli algoritmi complessi che possono interfacciarsi con l’utente o essere responsabili del controllo di qualche aspetto della somministrazione del farmaco.

I test di caratterizzazione, integrati nel processo di sviluppo, sono fondamentali per capire come le interazioni tra farmaco e dispositivo saranno osservate nella produzione in scala reale. Questa attività può essere pianificata ed eseguita come parte della strategia piuttosto che la risoluzione di errori/difetti una volta che la variazione dei componenti entra nel processo.

SUMMARIO
Ci sono molte cose da considerare quando si sviluppa un prodotto di combinazione e una maggiore opportunità di successo con il coinvolgimento precoce della progettazione e un’attenta considerazione delle esigenze di conoscenza di tutti. Prima di iniziare lo sviluppo del vostro prodotto di combinazione, considerate quanto segue:

• L’istituzione precoce della strategia normativa e clinica aiuterà a garantire che lo sviluppo del dispositivo in scala appropriata soddisfi i requisiti normativi e sia in linea con le tappe cliniche.

• Le esigenze degli utenti e degli stakeholder sono alla base dello sviluppo del prodotto e aiutano a garantire lo sviluppo del prodotto giusto.

• I requisiti del prodotto assicurano che il prodotto sia stato costruito correttamente e devono essere determinati per:

  – Prestazioni del farmaco
  – Prestazioni del dispositivo
  – Prestazioni dell’integrazione farmaco/dispositivo

• La variazione di produzione del dispositivo deve essere compresa e progettata. I test di caratterizzazione dovrebbero essere condotti per capire l’impatto delle specifiche e delle tolleranze di fabbricazione sulle prestazioni del prodotto.

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