Abstract

Abbiamo valutato se l’aggiunta di melatonina all’alprazolam ha effetti di premedicazione superiori rispetto a uno dei due farmaci da soli. Uno studio prospettico, in doppio cieco, controllato con placebo, ha assegnato in modo casuale 80 pazienti adulti (ASA 1&2) con un punteggio analogico visivo (VAS) per l’ansia ≥3 a ricevere una compressa contenente una combinazione di alprazolam 0,5 mg e melatonina 3 mg, alprazolam 0,5 mg, melatonina 3 mg, o placebo per via orale 90 minuti prima di un anestetico standard. I punti finali primari erano il cambiamento nel punteggio di ansia e sedazione a 15, 30 e 60 minuti dopo la premedicazione, e il numero di pazienti con perdita di memoria per le cinque immagini mostrate in vari punti temporali quando valutati dopo 24 ore. ANOVA a una via, analisi Friedman a misure ripetute della varianza, Kruskal Wallis e test chi quadrato sono stati utilizzati come pertinenti. La combinazione di farmaci ha prodotto la massima riduzione dell’ansia VAS (3 (1.0-4.3)) dal basale a 60 min. I punteggi di sedazione in vari punti temporali e il numero di pazienti che non riconoscono l’immagine mostrata a 60 minuti dopo la premedicazione erano paragonabili tra il farmaco di combinazione e alprazolam da solo. L’aggiunta di melatonina all’alprazolam ha avuto un’ansiolisi superiore rispetto al solo farmaco o al placebo. L’aggiunta di melatonina non ha peggiorato né il punteggio di sedazione né l’effetto amnesico del solo alprazolam. Questo studio è stato registrato, approvato e rilasciato da ClinicalTrials.gov. Numero identificativo: NCT01486615.

1. Introduzione

Le benzodiazepine sono tra i farmaci preoperatori più popolari per produrre ansiolisi, amnesia e sedazione per i pazienti che vengono per un intervento chirurgico. Le benzodiazepine sono segnalate per essere paradossalmente associate con l’aumento degli episodi di eccitazione durante il sonno, l’irrequietezza e gli effetti della sbornia. L’alprazolam, una benzodiazepina della classe degli antipsicotici, è più ansioselettivo degli altri premedicanti di questo gruppo come il midazolam, il lorazepam o il diazepam. È stato anche segnalato per mostrare episodi di eccitazione.

La melatonina (N-acetil-5-metossitriptamina), un ormone endogeno della pineale, quando viene somministrata per via orale come premedicante, provoca anche l’ansiolisi preoperatoria e la sedazione. Non compromette le capacità cognitive e psicomotorie né la qualità del recupero. Le sue proprietà ansiolitiche, sedative, ipnotiche, analgesiche, antinfiammatorie, antiossidative e cronobiotiche lo distinguono come un premedicante alternativo attraente.

Le benzodiazepine sono associate alla soppressione dei livelli di melatonina endogena per mostrare probabilmente i maggiori episodi di eccitazione durante il sonno, l’irrequietezza e gli effetti di hang over. Noi ipotizziamo che gli episodi di eccitazione prodotti dall’alprazolam possano essere ridotti combinandolo con la melatonina esogena, quindi potrebbe promuovere un sonno sano per migliorare lo stress preoperatorio. A nostra conoscenza, la combinazione di melatonina e alprazolam come premedicante non è stata valutata. Quindi, abbiamo progettato questo studio prospettico, randomizzato, doppio cieco, controllato con placebo, per valutare se l’aggiunta di melatonina all’alprazolam ha qualche vantaggio rispetto all’alprazolam o alla melatonina da sola nella premedicazione.

2. Metodi

Dopo aver ottenuto l’approvazione del comitato etico istituzionale di ricerca e il consenso informato scritto di ogni paziente, abbiamo studiato ottanta pazienti ASA 1 e 2, di età compresa tra 18 e 65 anni con un punteggio VAS di ansia di tre o più, programmati per ricevere l’anestesia generale per colecistectomia laparoscopica. Sono stati esclusi i pazienti che assumono analgesici, sedativi, antiepilettici o antidepressivi, che soffrono di obesità (BMI ≥ 28) o malattia neuropsichiatrica, che hanno una storia di allergia ai farmaci dello studio.

Con l’aiuto di numeri casuali generati dal computer che sono stati nascosti fino a dopo il consenso è stato ottenuto, i pazienti sono stati assegnati a uno dei quattro gruppi di venti ciascuno. Ai pazienti del gruppo uno è stata somministrata una compressa contenente la combinazione di alprazolam orale (0,5 mg) e melatonina (3 mg). I pazienti del gruppo due hanno ricevuto alprazolam (0,5 mg). Il terzo gruppo di pazienti ha ricevuto melatonina (3 mg). Ai pazienti del quarto gruppo è stata somministrata una compressa di placebo dall’aspetto simile. Tutti i pazienti hanno ricevuto solo una compressa con un sorso d’acqua, circa 90 minuti prima dell’intervento chirurgico.

Un giorno prima dell’intervento, durante la visita preanestetica, tutti i pazienti sono stati informati sulla natura dello studio e sulle varie scale da utilizzare. Una scala analogica visiva (VAS) lineare di 10 cm è stata utilizzata per valutare i loro livelli di ansia. Gli estremi della scala d’ansia VAS sono stati contrassegnati come “nessuna ansia” all’estremità 0 e “l’ansia più brutta che mai” all’estremità 10 cm. La sedazione è stata valutata su una scala a cinque punti (0 = vigile, 1 = si desta alla voce, 2 = si desta con una stimolazione tattile gentile, 3 = si desta con una stimolazione tattile vigorosa, e 4 = mancanza di reattività) e l’orientamento, con una scala a tre punti (0 = nessuno, 1 = orientamento sia nel tempo che nel luogo, e 2 = orientamento in entrambi) . Per testare la memoria, è stato valutato il richiamo di cinque diverse immagini semplici e di due eventi. Le immagini da utilizzare erano numerate in sequenza sul retro e i loro nomi stampati sul davanti.

Circa 90 minuti prima dell’intervento, ogni paziente è stato portato in una stanza tranquilla. La pressione sanguigna non invasiva, la frequenza cardiaca, la frequenza respiratoria e la SpO2 sono state monitorate. Poi sono state mostrate le immagini uno (tazza su un piatto) e due (frutta) 10 minuti prima e appena prima della somministrazione del farmaco, rispettivamente. Ai pazienti è stato chiesto di prendere il farmaco dello studio per via orale con 15 mL di acqua normale secondo l’assegnazione del gruppo da un ricercatore non coinvolto nella gestione del paziente o nella raccolta dei dati in seguito. I punteggi di ansia, sedazione e orientamento sono stati valutati appena prima e a 15 min, 30 min e 60 min dopo la somministrazione del farmaco. A questi punti temporali sono stati mostrati anche i quadri tre (uccelli), quattro (lepre) e cinque (auto), rispettivamente.

In sala operatoria, l’accesso endovenoso è stato assicurato e la meperidina 1 mg/kg somministrata per via endovenosa. Poi è stata somministrata lidocaina 20 mg in bolo per via endovenosa seguita da propofol tramite pompa di infusione a 100 mL/h fino alla perdita di risposta al comando verbale e alla perdita del riflesso delle ciglia. Vecuronio 0,1 mg/kg e isoflurano in ossigeno sono stati somministrati per mantenere l’adeguata profondità dell’anestesia. Dopo l’intubazione, la ventilazione è stata regolata per mantenere la normocapnia. Dosi incrementali di meperidina per iniezione (0,1 mg/kg) e vecuronio (0,02 mg/kg) sono state somministrate come richiesto. Diclofenac sodico 75 mg per via endovenosa è stato somministrato lentamente 15 minuti prima del completamento dell’intervento per l’analgesia postoperatoria. Dopo il completamento della chirurgia, neostigmina endovena (50 μgm/kg), e glicopirrolato (10 μgm/kg) sono stati dati per invertire la paralisi muscolare residua. Il tempo di anestesia (dall’induzione all’emersione) è stato annotato.

Nella sala di recupero, i pazienti hanno ricevuto le cure postoperatorie standard, compresa la somministrazione di ossigeno tramite maschera facciale (6 L/min) e il monitoraggio della frequenza cardiaca, della frequenza respiratoria, della pressione sanguigna non invasiva e della SpO2. Abbiamo osservato eventuali episodi di nausea, vomito, vertigini, mal di testa e irrequietezza nelle 24 ore successive. L’ondansetron endovenoso (4 mg) è stato somministrato lentamente per trattare la nausea e il vomito postoperatori.

Dopo 24 ore dall’intervento, ai pazienti è stato chiesto se ricordavano i due eventi, ossia il trasporto in sala operatoria e l’inserimento della cannula endovenosa. È stato anche chiesto loro di ricordare liberamente le cinque immagini che erano state mostrate. Poi, le prime cinque immagini mostrate sono state mescolate con cinque nuove immagini (di un cavallo, una scarpa, una bicicletta, un elefante e una tigre) ed è stato chiesto loro di riconoscere le immagini mostrate prima dell’intervento. È stato anche chiesto loro se avrebbero voluto ricevere lo stesso farmaco di premedicazione in futuro, se necessario.

I punti finali primari erano i cambiamenti nei punteggi di ansia, sedazione e orientamento in vari momenti dopo la premedicazione e il numero di pazienti con perdita di memoria per le cinque immagini 24 ore dopo. Il risultato secondario era il numero di pazienti che desideravano ricevere lo stesso farmaco di premedicazione in futuro, se necessario.

2.1. Analisi statistica

Prima dell’inizio dello studio, una dimensione del campione di 16 pazienti in ogni gruppo è stata determinata da un’analisi di potenza (, 0.05; , 0.10) sulla base dell’ipotesi che ci sarà una riduzione del 50% dell’ansia VAS dal basale nei gruppi sperimentali e del 4% nel gruppo placebo. Per compensare i casi di drop out e lo spostamento dalla normalità nella distribuzione dei dati, sono stati studiati 20 casi in ogni gruppo.

I dati sono stati testati per la distribuzione normale utilizzando il test Kolmogorov-Smirnov. Per identificare le differenze tra i gruppi, l’analisi della varianza (ANOVA) a una via è stata utilizzata per i dati continui normalmente distribuiti e i test del chi quadro per i dati categorici. Poiché i punteggi di ansia e sedazione non erano normalmente distribuiti, sono stati analizzati con metodi statistici non parametrici. L’analisi Friedman a misure ripetute della varianza seguita dai test di Wilcoxon con correzione di Bonferroni è stata utilizzata per il confronto all’interno del gruppo dei valori tra i diversi punti temporali. I test di Kruskal Wallis con confronti multipli post hoc con il test di Mann Whitney sono stati utilizzati per il confronto dei valori tra i gruppi ad ogni punto temporale. I dati parametrici sono stati espressi come media ± SD e i dati non parametrici come mediana (intervallo interquartile). Un valore < 0,05 è stato considerato significativo.

3. Risultati

Centodieci pazienti sono stati valutati per l’ammissibilità, 98 pazienti avevano ansia VAS ≥ 3. Tra gli 80 pazienti arruolati che sono stati osservati fino a due ore dopo la premedicazione, l’intervento è stato rinviato in cinque pazienti a causa del tempo limitato della sala operatoria. Questi pazienti sono stati dimessi lo stesso giorno e non erano disponibili per la valutazione a 24 ore dalla premedicazione (Figura 1). I pazienti dei quattro gruppi erano comparabili nelle caratteristiche demografiche e nei parametri perioperatori (tabella 1).

Figura 1

Un diagramma di flusso che mostra inclusione, esclusione, assegnazione del gruppo, intervento e follow-up.

3.1. Rapporto sull’ansia

I punteggi di ansia VAS erano significativamente () ridotti rispetto al basale in vari punti temporali in tutti i gruppi per la melatonina e alprazolam, per alprazolam, per la melatonina} tranne che nel placebo, ) (Figura 2). I test di Wilcoxon con correzione di Bonferroni (effetti riportati a un livello di significatività di 0,0167) hanno rivelato che queste differenze all’interno del gruppo erano significative solo a 30 min e 60 min rispetto al basale in tutti e tre i gruppi.

Figura 2

Cambiamento dell’ansia VAS (mediana (IR)) rispetto al basale dopo premedicazione. , * = valore estremo.

Quando confrontato tra i gruppi, la riduzione dell’ansia VAS dal basale erano significativamente diverse solo a 60 min dopo la premedicazione, . I test di Mann Whitney con correzione di Bonferroni (effetti riportati a un livello di significatività 0,01) sono stati utilizzati per seguire questa scoperta. La riduzione dell’ansia VAS {mediana (intervallo interquartile)} era significativamente diversa solo tra i gruppi che ricevevano i farmaci combinati {3(1.0-4.3)cm} e il placebo {0(0-1.7) cm} , ) (Figura 2).

3.2. Rapporto sulla sedazione

I punteggi di sedazione erano significativamente aumentati rispetto al basale in vari punti temporali in tutti i gruppi, per la combinazione di melatonina e alprazolam, , per alprazolam, , per la melatonina} compreso il placebo, ) (Figura 2). Per seguire questa scoperta, sono stati applicati i test di Wilcoxon con correzione di Bonferroni; quindi tutti gli effetti sono riportati a un livello di significatività di 0,0167. Mentre l’aumento del punteggio di sedazione rispetto al basale era significativo solo a 60 min nel placebo, le differenze erano significative sia a 30 che a 60 min dopo la premedicazione nel resto dei tre gruppi.

Quando i punteggi di sedazione {media (intervallo interquartile) } sono stati confrontati tra i gruppi, la differenza era significativa solo a 60 min dopo la premedicazione, . I test di Mann Whitney con correzione di Bonferroni (effetti riportati a un livello di significatività di 0,00714) sono stati utilizzati per seguire questo risultato. La differenza era significativa solo tra i gruppi che ricevevano farmaci combinati {1 (1,0-1,75)} e placebo {0 (0-1)} ), e tra i gruppi che ricevevano la combinazione di farmaci {1 (1.0-1.75)} e la melatonina {0.5 (0-1), ). I dettagli dei punteggi di sedazione sono riportati nella tabella 2.

3.3. Rapporto sull’orientamento

Tutti i pazienti avevano un punteggio di orientamento di 2 a 15 min, 30 min e 60 min dopo la premedicazione.

3.4. Rapporto sull’amnesia

Maggiore numero di pazienti nei gruppi che ricevono la combinazione di farmaci e alprazolam (9 ciascuno) non hanno riconosciuto l’immagine mostrata a 60 min dopo la premedicazione rispetto ai gruppi che ricevono melatonina e placebo (2 ciascuno) (). L’amnesia per due eventi era notevole nel numero massimo di pazienti nel gruppo che riceveva la combinazione di alprazolam e melatonina. Tuttavia, la differenza era statisticamente significativa solo tra i gruppi che ricevevano la combinazione di farmaci (5 (26%)) e placebo (0) per un solo evento (spostamento in sala operatoria) (tabella 3).

3.5. Percezione del paziente

Ad eccezione di un paziente che non era sicuro, tutti i pazienti che hanno ricevuto la combinazione di alprazolam e melatonina hanno dichiarato che avrebbero preferito avere la stessa premedicazione in futuro. Due (11%) nel gruppo alprazolam, cinque (25%) nel gruppo melatonina e sei (33%) pazienti nel gruppo placebo hanno espresso un cambiamento ad un altro premedicante in futuro.

3.6. Profilo di sicurezza

Non c’è stata alcuna differenza statistica tra i gruppi nel numero di persone che hanno riferito la comparsa di nausea, vomito, vertigini, mal di testa, o irrequietezza (Tabella 1).

4. Discussione

Abbiamo trovato che la combinazione melatonina alprazolam ha ridotto il livello di ansia in misura maggiore rispetto a uno dei due farmaci da solo. Tutti e tre i premedicanti hanno fatto addormentare i pazienti prima del placebo. La premedicazione combinata non ha peggiorato la sedazione rispetto all’alprazolam. L’amnesia è stata notevole nei pazienti che hanno ricevuto la combinazione melatonina alprazolam e alprazolam da solo. Quasi tutti i pazienti che hanno ricevuto la combinazione melatonina alprazolam hanno preferito avere lo stesso premedicante in futuro. Tutti e tre i farmaci di premedicazione erano sicuri in termini di effetti collaterali osservati fino a 24 ore dopo l’intervento chirurgico.

Le benzodiazepine sono il premedicante più comune prima dell’intervento per alleviare l’ansia preoperatoria. Le benzodiazepine potenziano l’effetto del neurotrasmettitore acido gamma aminobutirrico (GABA), per mostrare sedazione, ansiolisi, amnesia, rilassamento muscolare ed effetti anticonvulsivanti. In uno studio belga, l’alprazolam orale (0,5 mg) ha prodotto livelli significativi di sedazione (sedazione VAS mm) rispetto al placebo (sedazione VAS mm) a 60-90 min dopo la premedicazione in pazienti programmati per un intervento chirurgico in day care. Nei nostri pazienti l’alprazolam ha prodotto più punteggi di sedazione rispetto al placebo a 60 min dopo la premedicazione, ma la differenza non era statisticamente significativa. Tuttavia, i nostri pazienti che hanno ricevuto alprazolam sono stati sedati mezz’ora prima del placebo.

La melatonina è un ormone naturale della pineale nel corpo umano che regola il ritmo circadiano. I suoi livelli sono alti durante il sonno notturno. La somministrazione orale di 1-5 mg di melatonina provoca livelli plasmatici di 10-100 volte superiori ai livelli notturni endogeni osservati. È stato riferito che la melatonina orale (5 mg) causa una significativa sedazione a 60-90 minuti dopo la premedicazione. Anche noi abbiamo trovato che la somministrazione di melatonina era associata a un inizio di sonno più precoce rispetto al placebo.

Interessante, tutti i nostri pazienti sono stati significativamente sedati a un’ora di permanenza nella sala d’attesa preoperatoria dal loro livello basale di punteggio di sedazione. Ciò potrebbe essere corroborato dal loro soggiorno in isolamento nella tranquilla sala d’attesa preoperatoria dove sono stati spostati per lo scopo dello studio.

Abbiamo scoperto che l’aggiunta di melatonina all’alprazolam ha ridotto i livelli di ansia più di uno dei due farmaci dati da soli. Anche se il meccanismo esatto dell’azione della melatonina non è ancora noto, si stanno accumulando prove che esiste una sinergia tra i sistemi melatonergico e GABAergico. È stato riportato che la somministrazione di melatonina è associata ad aumenti significativi e dose-dipendenti delle concentrazioni di GABA nel sistema nervoso centrale. Abbiamo osservato che la dose aggiunta di melatonina in combinazione con alprazolam ha causato livelli simili di sedazione come visto con alprazolam da solo, suggerendo che la melatonina in dosi che abbiamo usato non ha peggiorato i livelli di sedazione.

Benzodiazepine sono riportati per compromettere le prestazioni psicomotorie . I rapporti sull’effetto della melatonina sul punteggio di orientamento rispetto al tempo e al luogo sono variati in letteratura. Poiché abbiamo registrato solo il punteggio di orientamento rispetto al tempo e al luogo nei nostri pazienti, è rimasto conservato nel periodo perioperatorio dello studio.

Diversi studi hanno riportato che la melatonina manca di amnesia anterograda. L’incidenza dell’amnesia nei nostri pazienti che ricevevano la melatonina era bassa e paragonabile al placebo. L’alprazolam a dosi di 0,5 mg e più è stato segnalato per compromettere il ricordo e il riconoscimento immediato e ritardato. L’aggiunta di melatonina all’alprazolam non ha cambiato gli effetti amnesici nei nostri pazienti.

Interessante la maggioranza dei nostri pazienti premedicati con la combinazione di melatonina con alprazolam, ha espresso il desiderio di ottenere una premedicazione simile anche in futuro. Le benzodiazepine sono associate a episodi di eccitazione durante il sonno e in seguito mostrano anche effetti di sbornia poiché diminuiscono la durata del movimento oculare rapido e del sonno a onde lente. Al contrario, la melatonina è nota per migliorare la qualità del sonno. Mentre le benzodiazepine sono segnalate per diminuire i livelli di melatonina, il farmaco combinato ha probabilmente migliorato la qualità del sonno nel periodo preoperatorio per migliorare il gradimento dei pazienti per la premedicazione combinata rispetto al solo farmaco o al placebo. Tuttavia, poiché il nostro studio non è stato progettato per affrontare la ragione precisa per la preferenza per il farmaco combinato, per esempio, una migliore ansiolisi o sonno o entrambi, non possiamo commentare ulteriormente su questo.

Tutti i farmaci che abbiamo usato erano sicuri in termini di effetti avversi incontrati. I problemi minori lamentati dai nostri pazienti erano mal di testa, irrequietezza, vertigini, nausea e vomito e le loro frequenze erano simili nei pazienti di tutti i gruppi di studio. Tuttavia, il nostro studio non era statisticamente alimentato per rilevare l’incidenza degli eventi avversi. Sia la melatonina che l’alprazolam sono segnalati come sicuri e non sono stati documentati gravi effetti indesiderati nell’intervallo terapeutico finora.

Le limitazioni del nostro studio includono una piccola dimensione del campione considerando lo studio fattoriale dei due farmaci premedicanti e prove limitate del punteggio di orientamento e della memoria episodica visiva ritardata al posto dei test psicomotori dettagliati e della batteria di test di memoria. Inoltre, non abbiamo potuto misurare i livelli ematici dei farmaci studiati a causa della mancanza di strutture.

5. Conclusione

Mentre la combinazione melatonina alprazolam ha ridotto l’ansia meglio di uno dei due farmaci da soli, ha prodotto sedazione e amnesia in misura simile al solo alprazolam. Più pazienti desideravano ricevere la combinazione di melatonina e alprazolam come premedicante in futuro. Gli autori raccomandano l’uso della combinazione di alprazolam con melatonina per via orale come premedicante nei pazienti chirurgici.

Conflitto di interessi

Gli autori dichiarano che non c’è nessun conflitto di interessi riguardo alla pubblicazione di questo articolo.

Riconoscimento

Lo studio è stato condotto con la borsa di ricerca del B. P. Koirala Institute of Health Science (BPKIHS), Dharan, Nepal.