In termini darwiniani, la recente emergenza del virus dell’immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) è un successo eccezionale. L’HIV ha prontamente sfruttato varie nicchie fornite dal nostro stile di vita nel mondo sviluppato, tra cui i viaggi aerei, la dipendenza da narcotici e le case balneari vaporose e promiscue (Shilts, 1987). Tuttavia, sta creando più scompiglio tra le comunità più povere e svantaggiate del mondo, in cui l’aspettativa di vita è scesa in media di 20 anni. Il numero di morti per HIV/AIDS in tutto il mondo equivale a tre attentati al World Trade Center ogni giorno (Tabella 1). Sono stati fatti grandi progressi nella nostra comprensione della biologia molecolare del virus, e questi sono stati rapidamente tradotti nel salvare vite attraverso lo screening e la terapia, ma la diffusione dell’HIV tra gli esseri umani sembra destinata a continuare a meno che non si riesca a sviluppare un vaccino veramente efficace. Senza una fine della pandemia in vista, l’impatto sociale e medico dell’AIDS è profondo, e potrebbe influenzare la salute umana e lo sviluppo in ulteriori modi sorprendenti e sfortunati. L’HIV/AIDS presenta una spaventosa ma affascinante danza macabra di sesso, droga e morte.

Confrontando l’HIV/AIDS con altre nuove epidemie di malattie infettive, possiamo vedere che di solito ci prendono alla sprovvista. La nostra unica speranza è che siano autolimitanti, come le epidemie di Ebola in Africa, Nipah in Malesia, l’influenza H5N1 a Hong Kong, la variante della malattia di Creutzfeldt-Jakob (vCJD) nel Regno Unito e la malattia del legionario negli USA. Quattro di questi cinque esempi sono zoonosi, che passano dagli animali all’uomo come risultato di cambiamenti nell’ecologia umana come la deforestazione e la tecnologia alimentare; il quinto, la malattia del legionario, è stato aiutato dalla nostra creazione di grandi polmoni artificiali, unità di raffreddamento e jacuzzi, che forniscono un ambiente ideale per la propagazione di un microbo che ama le condizioni calde, umide e aerate. L’HIV, con il suo lungo periodo di incubazione, infettivo ma inapparente, non è autolimitante ed è ormai fuori controllo. Anch’esso è nato come zoonosi dai primati, ma è diventato abile nella trasmissione attraverso l’attività sessuale e l’uso di droghe iniettabili, così come da madre a figlio.

L’emergere di così tante nuove malattie negli ultimi 25 anni indica quanto miope sia stato il Surgeon General degli Stati Uniti a dichiarare subito dopo l’eradicazione del vaiolo nel 1977 che le malattie infettive erano state vinte. Inoltre, quelle vecchie hanno l’abitudine di rimbalzare, come si può vedere dai batteri multi-farmaco-resistenti, la ricomparsa della tubercolosi, e la ricomparsa del tifo in luoghi di guerra, come la Bosnia. Nel suo trattato del 1546 sulla sifilide, De Contagione, scritto più di 300 anni prima della teoria dei germi della malattia, Girolamo Fracastoro profetizzò: “Verranno ancora altre nuove e insolite malattie nel corso del tempo. E questa malattia passerà, ma più tardi rinascerà e sarà vista dai nostri discendenti.”

In generale, possiamo considerare l’attuale collezione di malattie infettive umane in tre modi, come elencato per i virus nella Tabella 2 (McMichael, 2001; Weiss, 2001b). Abbiamo ‘cimeli di famiglia’ che si sono co-evoluti con l’ospite umano da quando ci siamo differenziati dalle scimmie e prima. Questi sono rappresentati principalmente da infezioni persistenti, spesso trasmesse verticalmente, e tendono ad essere seriamente patogeni solo quando la salute dell’ospite è già compromessa. Poi ci sono le esposizioni temporanee, o zoonosi, in cui l’uomo è un ospite senza speranza. Ma alcune di queste infezioni decollano per diventare nuove acquisizioni che si adattano al mantenimento in un serbatoio umano. Il vaiolo e il morbillo hanno probabilmente meno di 13.000 anni, e il colera è apparso per la prima volta solo nel 1817. La pandemia di influenza del 1918-1919 è iniziata come una nuova zoonosi dagli uccelli, come l’influenza H5N1 a Hong Kong nel 1996. Siamo quindi una specie nouveau riche per quanto riguarda le malattie infettive. In effetti, l’emergenza

dell’AIDS seguito dalla vCJD ci ha messo in guardia sul rischio delle zoonosi emergenti, permettendoci di guardare avanti criticamente a tecnologie come lo xenotrapianto (Weiss, 2000). Cosa impedisca ai reperti temporanei di adattarsi alla trasmissione successiva non è chiaro; nel villaggio globale di oggi, la prossima epidemia di Ebola potrebbe facilmente fare la fine dell’influenza pandemica o dell’HIV/AIDS (Garrett, 1995). La sindrome respiratoria acuta grave (SARS) sta facendo il giro del mondo mentre scrivo.

Nel 1836, a bordo del Beagle, Charles Darwin notò che “Ovunque l’europeo abbia camminato, la morte sembra perseguire l’aborigeno”. Così come le zoonosi possono attaccare una popolazione umana del tutto ingenua, le infezioni possono essere esportate da una zona endemica a una zona precedentemente non esposta. Cortez non avrebbe potuto conquistare gli Aztechi senza l’aiuto del vaiolo e del morbillo, che decimarono le popolazioni native americane (McNeill, 1976) e quindi incoraggiarono la tratta degli schiavi come mezzo per fornire manodopera alle nuove piantagioni. L’apertura delle rotte commerciali ebbe un ruolo nella diffusione di molte infezioni. La via della seta dell’Asia centrale portò la peste in Europa nel 1347 (Zeigler, 1970); gli spagnoli spedirono il morbillo, il vaiolo, la malaria e la febbre gialla nelle Americhe; i capitani Cook e Vancouver consegnarono calamitosamente il morbillo a diverse popolazioni delle isole polinesiane; e le rotte dei camion dallo Zaire, attraverso la Tanzania e l’Uganda, al Kenya nei primi anni ’80 fecero lo stesso con l’HIV/AIDS (Serwadda et al., 1985).

L’AIDS fu riconosciuto per la prima volta come malattia nel maggio 1981, e il virus HIV causale fu isolato per la prima volta solo due anni dopo (Barrésinoussi et al., 1983). Indagini siero-epidemiologiche nel 1984 indicavano che circa il 20% degli uomini gay che frequentavano le cliniche e il 34% degli emofiliaci erano già HIV positivi. La malattia “Slim” in Uganda e l’aggressivo sarcoma di Kaposi in Zambia sono risultati essere manifestazioni dell’AIDS, poiché il 10% dei giovani adulti era già HIV positivo nell’Africa sub-sahariana (Serwadda et al., 1985). Divenne chiaro che l’AIDS non era solo una curiosità tra gli uomini gay nel mondo sviluppato, ma sarebbe diventato un problema mondiale.

Ora sappiamo che ci sono due tipi di virus HIV, HIV-1 e HIV-2, che si sono incrociati nell’uomo da specie di primati ben distinte (Hahn et al., 2000). L’HIV-1 è strettamente legato al SIVcpz degli scimpanzé. È classificato filogeneticamente in tre gruppi – M, N e O – che differiscono l’uno dall’altro nella sequenza genetica tanto quanto ciascuno da SIVcpz, indicando che ogni gruppo rappresenta un trasferimento separato da scimpanzé a uomo. L’HIV-2, al contrario, assomiglia al SIVsm della scimmia mangabey fuligginosa, con almeno sei trasferimenti separati di questo virus all’uomo. Mentre i gruppi N e O dell’HIV-1 rimangono localizzati in Gabon e Camerun, vicino alle loro ex specie serbatoio, e l’HIV-2 è presente principalmente in Africa occidentale (con una certa diffusione in Europa e in India), il gruppo M dell’HIV-1 ha dato origine alla pandemia mondiale, divergendo in vari cladi o sottotipi, noti come A-K. Non è ancora chiaro cosa abbia reso l’HIV-1 M più adatto alla diffusione pandemica. Inoltre, forme ricombinanti di HIV-1 stanno diventando sempre più evidenti nelle regioni in cui circola più di un gruppo o sottotipo. I ricombinanti HIV-1/HIV-2 non sono ancora stati registrati, ma ora che entrambi sono prevalenti in Africa occidentale, potrebbero emergere nuovi virus ibridi.

Sembra strano che così tanti trasferimenti di lentivirus da primate a uomo siano avvenuti nella storia recente. L’unico per il quale abbiamo un tempo di inizio ragionevolmente accurato è il ceppo pandemico, HIV-1 gruppo M. Il primo campione umano positivo conosciuto risale al 1959 a Kinshasa, Zaire, ma da studi filogenetici dettagliati dei ceppi esistenti, una data per il salto di specie può essere stimata come 1931 ± 12 anni (Korber et al., 2000). L’uso diffuso di attrezzature non sterili per le iniezioni in Africa nella seconda metà del ventesimo secolo potrebbe aver aiutato l’HIV-1 a stabilire un serbatoio prima che la trasmissione sessuale diventasse comune (Drucker et al., 2001). Così, da un punto di origine di circa 70 anni fa, l’HIV-1 M infetta attualmente 42 milioni di persone, senza contare i 25 milioni che sono già morti di AIDS (Tabella 1). L’HIV si sta diffondendo rapidamente nell’Europa orientale e in Asia, dove la sua incidenza potrebbe superare quella dell’Africa entro un decennio.

Per controllare l’AIDS, bisogna ridurre l’incidenza della trasmissione dell’HIV. Anche se è di moda incolpare la povertà per le malattie, è stato un vaccino piuttosto che l’alleviamento della povertà a sradicare il vaiolo. La nostra sfida più importante per l’AIDS è quindi quella di sviluppare un vaccino sicuro ma efficace. Sono stati sviluppati diversi immunogeni, dalle particelle virali intere e uccise alle proteine virali ricombinanti, oltre a vaccini a DNA e vettori che esprimono le proteine dell’HIV. Il priming con uno, per esempio il DNA dell’HIV, e il boosting con un altro, per esempio la vaccinia ricombinante contenente gli stessi costrutti di DNA, è un approccio promettente (McMichael & Rowland-Jones, 2001), ma finora ci sono poche prove che uno qualsiasi degli immunogeni dia una protezione duratura contro ceppi naturali eterologhi di HIV. Mentre alcuni commentatori vedono il problema di un vaccino contro l’HIV/AIDS principalmente come una mancanza globale di volontà e coordinamento (Cohen, 2001), io lo vedo più come un’impasse scientifica. Per citare Samuel Beckett: “Mai provato. Mai fallito. Non importa. Prova di nuovo. Fallisci di nuovo. Fallire meglio”. Uno dei problemi che lo sviluppo del vaccino deve affrontare è l’estrema variabilità genetica e antigenica dell’HIV-1. Pensiamo all’influenza come a un virus altamente variabile, eppure la popolazione di HIV presente in un singolo individuo sei anni dopo l’infezione può essere grande quanto la variazione globale di un’epidemia di influenza (Fig. 1). Il miglior vaccino contro il SIV è un vaccino vivo attenuato che dà un’ampia protezione (Shibata et al., 1997), sebbene non sia appropriato per l’uso umano. Anche un vaccino parzialmente efficace che prevenisse, diciamo, il 50% delle infezioni o delle esposizioni sarebbe prezioso per rallentare la pandemia.

La scala di variazione dell’HIV. Divergenza di sequenza delle glicoproteine dell’involucro dell’HIV (gp120 V2-C5) rispetto a quella dell’influenza A H3 (HA1). La lunghezza dei raggi indica il grado di divergenza, con la scala indicata. La variazione dell’HIV in una singola persona sei anni dopo l’infezione (nove genomi analizzati) è simile a quella dell’influenza A mondiale (96 genomi) in un singolo anno. La maggior quantità di variazione è nella Repubblica Democratica del Congo, dove l’HIV si è sviluppato per la prima volta e si è diversificato in sottotipi A-K (tranne il sottotipo B, che è prevalente in Occidente, ed E, che è prevalente in Thailandia). CRF01, forma ricombinante circolante. (Adattato da Korber et al., 2001.)

Nonostante il fallimento nel produrre un vaccino HIV efficace, molto è stato fatto nella prevenzione dell’AIDS. All’inizio dell’epidemia di AIDS, prima che l’HIV fosse identificato, gli epidemiologi sapevano già che l’agente causale era trasmesso per via sessuale e parenterale, e gli immunologi clinici avevano caratterizzato la sindrome come una risultante da una specifica perdita di linfociti T-helper, CD4-positivi. Entro due anni dalla scoperta dell’HIV-1, gli esperimenti di laboratorio erano stati sviluppati in kit robusti e prodotti in massa per permettere lo screening sierologico di tutte le donazioni di sangue nei paesi sviluppati per gli anticorpi specifici dell’HIV. Questo successo nel rendere nuovamente sicuri il sangue e gli emoderivati è un superbo esempio di rapida ricerca traslazionale a beneficio della salute pubblica.

Lo sviluppo di terapie per controllare la carica di HIV e la progressione verso l’AIDS è un’altra vera storia di successo, che è stata raggiunta attraverso la progettazione razionale di farmaci basata sulla biologia molecolare nota del ciclo di replicazione virale. Gli attuali farmaci in uso clinico mirano a due enzimi specifici del virus (Richman, 2001): la trascrittasi inversa (RT) che è attiva in una fase iniziale dell’infezione, e la proteasi che è richiesta per la maturazione delle particelle virali progenitrici. Il ciclo di vita dell’HIV presenta opportunità per bloccare altre fasi della replicazione (Fig. 2). I nuovi farmaci che stanno entrando nella fase I/II degli studi clinici includono quelli mirati alla glicoproteina transmembrana gp41, per bloccare la fusione dell’involucro virale con la membrana cellulare, e gli inibitori dell’integrasi, per prevenire l’inserimento di un provirus nel DNA cromosomico della cellula appena infettata. Tuttavia, negli anni ’80 è diventato evidente dai primi esperimenti con il terminatore della catena RT, l’azidotimidina (zidovudina), che l’HIV sviluppa rapidamente la resistenza ai farmaci attraverso la mutazione, e la maggior parte delle infezioni diventa presto resistente al trattamento. La terapia combinata con tre o quattro farmaci diretti alla RT e alla proteasi virale si è dimostrata efficace nel ridurre la carica virale a lungo termine. La terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) ha avuto un effetto notevole nel ridurre la mortalità da AIDS, ma solo tra coloro che sono abbastanza fortunati da avere accesso ai farmaci (Fig. 3); e anche una HAART sostenuta è insufficiente per eliminare l’HIV e “curare” la persona infetta. Entro poche settimane dall’interruzione della HAART, la carica virale ritorna ai livelli precedenti. È quindi probabile che la terapia richieda l’uso per tutta la vita, il che è una buona notizia per le aziende farmaceutiche ma non per i pazienti o per l’economia della sanità. Non si sa ancora se coloro che rispondono bene alla HAART alla fine svilupperanno una resistenza multipla ai farmaci; probabilmente abbiamo guadagnato una finestra temporale piuttosto che un modo indefinitamente efficace di contenere la malattia.

Il ciclo di replicazione dell’HIV. (Riprodotto con il permesso di Weiss, 2001a.)

Per chi suona la campana. (A) Morti annuali di AIDS nell’Africa sub-sahariana (popolazione 640 milioni) rispetto a quelle negli USA (popolazione 273 milioni). (B) I decessi negli USA in modo più dettagliato, mostrando le cinque principali cause di morte negli uomini e nelle donne dai 25 ai 44 anni. Nel corso di dieci anni, l’AIDS è diventato la principale causa di morte in questo gruppo di età generalmente sano. Il forte calo della mortalità è seguito all’introduzione della terapia antiretrovirale altamente attiva, anche se la prevalenza dell’infezione da HIV non è diminuita. (Dati ottenuti da UNAIDS e dai Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie.)

Cambiare il comportamento umano per ridurre il tasso di trasmissione sembra tanto scoraggiante quanto sviluppare un vaccino. L’educazione sanitaria può avere un ruolo, come si è visto in Uganda, dove si incoraggiano meno partner sessuali e l’uso del preservativo. I centri di scambio di aghi puliti per i consumatori di droghe iniettabili sono stati

Dato l’enorme impatto sociale ed economico dell’AIDS, non è sorprendente che i miti che portano alla negazione dell’HIV/AIDS o alla sua colpa continuino a fiorire

pionieri nei Paesi Bassi. Prevenire la trasmissione madre-figlio con inibitori RT non nucleosidici può ridurre la trasmissione verticale di oltre il 50%.

Dato l’enorme impatto sociale ed economico dell’AIDS, non sorprende che continuino a fiorire miti che portano a negare o incolpare l’HIV/AIDS, che vanno dalla punizione divina alle teorie del complotto. Alcuni siti web sostengono che l’HIV non esiste, o se esiste, è un passeggero innocuo nel corpo umano. Quando coloro che sono al governo sposano tali idee e sono attratti dalla nozione che i farmaci antiretrovirali fanno più male che bene, la loro gente soffre. Questo sottolinea l’importanza della Dichiarazione di Durban (2000) nel ribadire la causalità tra HIV e AIDS. La colpa di aver scatenato l’AIDS è stata attribuita agli Stati Uniti, dal rilascio deliberato di un virus ricombinante alla contaminazione inconsapevole del vaccino vivo attenuato contro la polio durante gli esperimenti in Africa alla fine degli anni ’50. Questo desiderio di attribuire la responsabilità di ciò che è una calamità naturale a una qualche agenzia umana ricorda il massacro degli ebrei in Renania nel 1348 di fronte alla peste (Zeigler, 1970; Watts, 1997), e i miti cinquecenteschi sulla sifilide, allora una nuova malattia. Altri miti si aggrappano alla speranza, come l’opinione diffusa tra gli uomini in alcune parti dell’Africa meridionale che il sesso con una vergine li purificherà dall’HIV, portando ad un aumento degli stupri infantili.

L’HIV induce immunodeficienza, deperimento e demenza, e la maggior parte delle morti per AIDS derivano da infezioni opportunistiche che sono secondarie allo stato immunocompromesso. La principale tra queste è la tubercolosi. Mentre l’HIV in un malato di AIDS può essere trasmesso solo sessualmente o parenteralmente, il suo alto carico di tubercolosi è un pericolo per tutti i contatti stretti, oltre ad essere un terreno fertile per ceppi resistenti ai farmaci. Allo stesso modo, la causa alla base dei tumori di cui soffrono i malati di AIDS è una persistente infezione virale che di solito provoca malattie più lievi in individui immunocompetenti. Il sarcoma di Kaposi e molti dei linfomi non-Hodgkin a cellule B sono causati da γ-herpesvirus, mentre il cancro cervicale e anale è causato dal papilloma virus umano tipo 16 e 18 e ceppi correlati (Boshoff & Weiss, 2002). L’incidenza di queste ‘neoplasie opportunistiche’ è notevolmente aumentata nei pazienti con AIDS (Fig. 4).

Cancro legato all’AIDS. Tassi standardizzati di quattro tipi di cancro nel 1973-1990 tra gli uomini di età 25-44 anni che non si sono mai sposati. Questa coorte aperta basata sulla popolazione di 83.000 è stata stimata per includere il 2% di uomini HIV-positivi nel 1977, salendo al 24% nel 1985. L’aumento dei tumori virali è notevole, mentre l’incidenza del cancro colo-rettale è rimasta stabile. I rischi relativi per il cancro nel 1990 rispetto alla popolazione maschile complessiva degli Stati Uniti, che corrisponde all’età, sono circa 600:1 per il sarcoma di Kaposi (KS), 37 per il linfoma non-Hodgkin (NHL), 1,0 per il carcinoma colo-rettale e 9,9 per il carcinoma anale. Il sarcoma di Kaposi è ora la neoplasia più frequente nell’Africa sub-sahariana, dove il tasso di infezione dell’herpesvirus del sarcoma di Kaposi è di circa il 44% in contrasto con il 2,3% negli USA (Boshoff & Weiss, 2002; Rabkin & Yellin, 1994).

La pandemia HIV è ancora in una fase iniziale del suo peso globale. Di fronte all’esplosione dell’HIV tra i donatori e i riceventi di sangue nelle zone rurali, la Cina ha adottato misure per limitare la raccolta non sterile, ma la trasmissione dell’HIV nell’Asia meridionale e sudorientale, soprattutto da parte delle prostitute, rimane una grave minaccia per la salute pubblica. Nella povertà urbana delle favelas in Brasile e nelle baraccopoli di Africa e India, l’HIV trova terreno fertile. La fornitura inadeguata o la scarsa aderenza ai farmaci antiretrovirali è una ricetta sicura per l’emergere della resistenza multi-farmaco. Si può speculare sull’impatto futuro dell’HIV/AIDS in vari modelli. La società cambierà verso una visione più puritana, o la banda continuerà a suonare (Shilts, 1987) in una febbre millenaria e apocalittica? Il puro numero di persone immunocompromesse farà fallire i programmi sanitari, come le campagne di eradicazione del morbillo e della polio, dato che gli individui sieropositivi diventeranno persistenti diffusori di infezioni altrimenti acute? Le infezioni opportunistiche sporadiche non note in precedenza per essere trasmesse da uomo a uomo si evolveranno in nuovi patogeni? Una decina di specie di Mycobacterium a vita libera come M. avium intracellulare, M. fortuitum o M. kansasii colonizzano occasionalmente i pazienti con AIDS. Una di queste potrebbe emergere come un nuovo flagello degli esseri umani come il M. tuberculosis, utilizzando questa popolazione immunocompromessa senza precedenti come aiuto per il parassitismo (Weiss, 2001a)?