Discussione

Quando i bambini con andatura anormale e debolezza si presentano in un ambulatorio ortopedico, devono essere considerate molte diagnosi differenziali. La miopatia prossimale, che porta ad un’andatura anormale nei bambini, può essere causata da farmaci comuni come i corticosteroidi.4 Inoltre, anomalie endocrine e metaboliche come la disfunzione tiroidea e paratiroidea, malignità e miopatie infiammatorie idiopatiche tra cui polimiosite e dermatomiosite possono causare miopatia prossimale.

Miopatie congenite come la distrofia muscolare Duchenne e Becker causano anche miopatie prossimali. Cause infettive come l’HIV, l’influenza e l’epatite B e C devono essere escluse dalla diagnosi differenziale.3

La carenza di vitamina D è stata riportata come causa di miopatia prossimale ed è stata trovata associata ad un aumento della fosfatasi alcalina nel siero; questo aumento può essere causato dalla tossicità del valproato.7-10 La miopatia dovuta alla carenza di vitamina D inizia a risolversi entro 4-6 settimane dal trattamento e si risolve completamente entro sei mesi e spesso mostra cambiamenti scheletrici a differenza della miopatia indotta da valproato.11,12

La miopatia indotta da valproato non è comunemente sospettata e ci sono pochissimi casi riportati su questa condizione; pertanto, l’esatta incidenza non è stata calcolata. Una ricerca tramite PubMed® (National Library of Medicine, Bethesda, Maryland, USA) e EMBASE (Elsevier, Amsterdam, Paesi Bassi) ha rivelato un totale di tre casi di miopatia indotta da valproato.5,13,14 I bambini che usano valproato di sodio presentano segni di miopatia prossimale con parametri biochimici di routine quasi normali.5,13 La diminuzione dei livelli sierici di carnitina dovuta al valproato è stata riportata per la prima volta nel 1982 da Ohtani et al. e successivamente dimostrata in vari altri studi.7,15-19 La maggior parte dei farmaci antiepilettici non provoca una diminuzione del livello sierico di carnitina e non è stata riportata alcuna miopatia.6 Sebbene non si osservino evidenti cambiamenti patologici nei bambini che fanno uso di valproato di sodio, il farmaco può potenzialmente causare disfunzioni cardiache, encefalopatia, epatotossicità ed edema cerebrale.13 Un aumento della fosfatasi alcalina e della creatinchinasi nel siero indotto da un farmaco antiepilettico può essere confuso con l’ipovitaminosi D.

Fatica, difficoltà a correre, saltare, salire le scale, difficoltà ad alzarsi da una posizione seduta e altri segni di miopatia muscolare prossimale sono presentazioni comuni nella miopatia indotta da valproato. Le sensazioni e i riflessi tendinei profondi sono conservati. Sono presenti anche un’andatura ondeggiante e una lordosi lombare esagerata. L’elettromiografia ad ago può mostrare segni di un modello miopatico.13 La biopsia muscolare mostra anomalie ultrastrutturali e la microscopia elettronica mostra un accumulo di gocce lipidiche nei muscoli.16 Alcuni autori stabiliscono che la miopatia indotta da valproato può essere una condizione dipendente dal tempo, non dalla dose, dovuta alla progressiva deplezione di carnitina dalle cellule muscolari.5,7

Il valproato causa una diminuzione transitoria della carnitina nel siero aumentando la clearance renale. Il valproato di sodio diminuisce l’alfa-chetoglutarato causando l’accumulo di prodotti tossici.8 Questo accumulo di sottoprodotti tossici e la diminuzione del livello di carnitina nel siero, oltre ai fattori di rischio preesistenti, è la patogenesi proposta per gli effetti miopatici.

I fattori di rischio che esacerbano la miopatia indotta da valproato includono la giovane età, le disabilità neurologiche multiple, la cattiva alimentazione, il sottopeso, la terapia con più farmaci anticonvulsivanti, l’iperammoniemia e l’acidosi metabolica. Quattro mesi di terapia con valproato possono essere considerati una durata adeguata per indurre la miopatia. Lo studio di Laub et al. ha incluso 21 bambini in terapia con valproato di sodio per una durata superiore a quattro mesi e ha riscontrato una diminuzione dei livelli sierici di carnitina probabilmente dovuta ad alterazioni del metabolismo degli acidi grassi a causa del valproato.15

La sospensione del valproato con l’aggiunta di un’integrazione di carnitina inverte i sintomi. Identificare i bambini a rischio e stabilire una dose preventiva di carnitina e un’integrazione profilattica di vitamina D per i bambini in terapia con valproato può diminuire ulteriormente l’incidenza della miopatia indotta da valproato.16

Il caso attuale proveniva da un contesto socio-economico povero e aveva assunto più farmaci anticonvulsivi a causa di crisi di assenza e un disturbo dell’umore. Di conseguenza, ha sviluppato una miopatia che non rispondeva alla supplementazione empirica di vitamina D basata sul sospetto clinico di rachitismo. Dopo la sospensione del valproato e la prescrizione di un’integrazione di carnitina, la paziente ha avuto un miglioramento significativo dell’andatura. Va notato che esiste la possibilità che il paziente avesse una citopatia mitocondriale che si manifestava con convulsioni e cambiamenti d’umore, in cui il valproato smascherava la miopatia come ulteriore manifestazione di questa condizione di base.5,17 Le limitazioni nella diagnosi del caso attuale includono la mancanza di livelli sierici di vitamina D prima che fosse iniziata la terapia empirica e di livelli sierici di carnitina durante il periodo di osservazione. In questo caso, i parametri clinici, di laboratorio e radiologici erano fortemente suggestivi di una miopatia prossimale causata dal valproato di sodio. Questa diagnosi dovrebbe essere presa in considerazione quando si incontra un paziente con miopatia prossimale che non risponde alla supplementazione di vitamina D e in terapia anticonvulsivante a lungo termine.