Approcci computazionali alla funzione della serotonina

Le neuroscienze computazionali offrono un quadro che permette di sezionare il ruolo di specifici neurotrasmettitori all’interno di un sistema complesso, interconnesso e dinamico come il cervello. L’esempio paradigmatico di un approccio computazionale per comprendere la funzione di un neurotrasmettitore centrale è la scoperta che l’attività in un sottoinsieme di neuroni dopaminergici, che proietta dal tegmento ventrale in tutto il cervello, aumenta bruscamente quando si verifica una ricompensa inaspettata (14). I conti computazionali suggeriscono che questi neuroni dopaminergici contengono informazioni sull'”errore di previsione della ricompensa”, che viene calcolato semplicemente come la differenza tra la ricompensa che l’animale “si aspettava” di ricevere e quella che ha effettivamente ricevuto (15). Questo fornisce un convincente resoconto quantitativo del ruolo dei neuroni dopaminergici nell’aggiornamento delle credenze sull’ambiente.

Il ruolo della serotonina nella cognizione non è stato finora caratterizzato con lo stesso successo del segnale di errore di previsione della ricompensa dopaminergico. Questo può in parte essere dovuto alle sfide tecniche di identificare i neuroni serotoninergici elettrofisiologicamente o le basse concentrazioni di serotonina rispetto alla dopamina nel sistema nervoso centrale, problemi che possono essere più facilmente aggirati in futuro dai progressi in optogenetica (16). Qualunque sia la causa, nessun resoconto computazionale esistente della funzione serotoninergica ha il supporto empirico di cui gode il modello dopaminergico.

Come risultato, prima di passare in rassegna i modelli specifici proposti della funzione serotoninergica, è utile considerare l’ampio tipo di informazioni che il sistema serotoninergico potrebbe trasmettere, data la sua anatomia e neurochimica. I neuroni serotoninergici, in linea con altri neurotrasmettitori monoaminergici centrali come la noradrenalina e la dopamina, proiettano da piccoli nuclei centrali in gran parte del resto del sistema nervoso centrale. Questa disposizione anatomica è ideale per trasmettere messaggi relativamente semplici che sono di interesse generale per molte regioni diverse del cervello, come il segnale di errore di previsione della ricompensa trasportato dalla dopamina. Questo non vuol dire che il sistema serotoninergico abbia un limite di un solo tipo di segnale; ci può essere una certa specificità anatomica nelle informazioni trasmesse, e la complessa gamma di recettori serotoninergici permette che i segnali siano multiplexati anche nei neuroni che proiettano alla stessa regione (17).

I modelli attuali della funzione serotoninergica hanno cercato di rendere conto di tre osservazioni generali sugli effetti del miglioramento della funzione serotoninergica negli animali e negli esseri umani: primo, che influenza la risposta agli stimoli avversivi; secondo, che aumenta l’inibizione comportamentale; e terzo, che migliora i sintomi della depressione (18).

Un primo conto computazionale della trasmissione serotoninergica suggeriva che essa agisse in opposizione alla dopamina, trasmettendo un “errore di previsione della punizione”. Cioè, l’attività serotoninergica fasica segnala quando gli eventi erano peggiori del previsto (19). Questo modello è in grado di rendere conto dell’effetto della modificazione serotoninergica sulle risposte comportamentali allo stress e alla minaccia, poiché suggerisce che la serotonina trasmette informazioni cruciali per l’apprendimento degli esiti avversivi. Un’elaborazione del modello suggerisce che, oltre al segnale fasico di errore di previsione della punizione, l’attività serotoninergica tonica rappresenta la media o la frequenza attesa delle punizioni (20). Questo collega l’effetto della serotonina sull’elaborazione dell’avversione all’inibizione comportamentale, poiché quanto più frequentemente ci si aspetta che le punizioni si verifichino quando si compiono delle azioni, tanto più vantaggioso diventa un approccio cauto all’azione.

Una seconda variante di questo modello inquadra il ruolo della serotonina come controllo del “delay-discounting”, che descrive l’osservazione che una ricompensa immediata (per esempio, ricevere una tavoletta di cioccolato adesso) è generalmente valutata in misura maggiore di una ricompensa ritardata (ricevere una tavoletta di cioccolato tra una settimana). Computazionalmente, questo effetto può essere descritto rappresentando il valore di una ricompensa numericamente (una tavoletta di cioccolato potrebbe avere un valore di ricompensa immediata di 100) e poi riducendo sistematicamente questo valore in funzione del ritardo con cui viene ricevuta (il valore della stessa tavoletta di cioccolato da mangiare tra una settimana potrebbe essere 50) (21). È stato suggerito che la serotonina controlli quanto è “ripido” questo processo di sconto – in particolare, alti livelli di serotonina rendono il processo più piatto e quindi riducono la differenza tra ricompense immediate e lontane (22,23). Appiattire il tasso di sconto in questo modo rende più probabile che l’animale sia disposto ad aspettare una ricompensa ritardata, e spiega perché migliorare la funzione serotoninergica riduce il comportamento impulsivo.

Un terzo modello computazionale, sviluppato da Dayan e Huys (18), può essere più rilevante per il ruolo della serotonina nella depressione e nel suo trattamento. Qui, la serotonina è percepita come influente sul modo in cui un pensiero porta ad un altro, in particolare inibendo le catene di pensieri che si prevede portino a stati affettivi negativi (“non andiamo lì”). Da questo punto di vista, il ruolo della serotonina è quello di garantire che i pensieri con conseguenze emotive potenzialmente negative siano relativamente poco esplorati; quindi la facilitazione della serotonina produce un bias verso valutazioni ottimistiche, poiché i pensieri gratificanti sono “visitati” più frequentemente dei pensieri punitivi. Questo è coerente con le azioni degli SSRI sull’elaborazione emotiva descritte in precedenza (11). Al contrario, la deplezione di triptofano dovrebbe minare questo effetto della serotonina, portando a un maggiore accesso a modelli di pensiero negativi. In un individuo in cui schemi particolarmente tetri di pensieri negativi sono stati stabiliti durante precedenti episodi depressivi, la deplezione di triptofano potrebbe far sì che tali esperienze siano prontamente riaccedute, portando al ritorno di sintomi depressivi clinicamente significativi.