Il protossido di azoto è stato usato per più di un secolo e somministrato a circa due miliardi di pazienti. La sua bassa solubilità tissutale (e quindi la cinetica rapida), il basso costo e le minime complicazioni cardiorespiratorie hanno reso il protossido di azoto di gran lunga l’anestetico generale più usato nella storia.

La difficoltà è che anche una breve esposizione al protossido di azoto produce un’inattivazione prolungata della vitamina B12 che è il componente cobalamina o metilcobalamina dell’enzima metionina sintetasi (1). Il protossido di azoto inibisce quindi la metionina sintetasi (2), l’enzima responsabile sia della conversione dell’omocisteina in metionina che del metiltetraidrofolato in tetraidrofolato. Entrambi sono percorsi critici per la formazione della timidina, una base essenziale nella formazione del DNA e, quindi, nella produzione di proteine. Il protossido d’azoto deprime anche la migrazione chemiotattica di neutrofili e monociti, apparentemente interferendo con i microtubuli (3, 4). Infine, il protossido d’azoto aumenta la concentrazione plasmatica di omocisteina che irrigidisce le pareti dei vasi arteriosi e favorisce la coagulazione (5). Ci sono quindi ragioni biochimiche teoriche per credere che il protossido di azoto possa ridurre la resistenza alle infezioni delle ferite chirurgiche e promuovere gli infarti del miocardio.

Le preoccupazioni sulle potenziali complicazioni dovute al protossido di azoto hanno ridotto notevolmente l’uso del farmaco. Così un anestetico che era usato per quasi ogni anestesia generale tre decenni fa è ora usato in forse il 20% dei casi negli Stati Uniti, e una frazione ancora più piccola in Europa. La difficoltà è che questa transizione non si basava su nessun dato umano convincente; infatti studi randomizzati molto grandi mostrano chiaramente che il protossido di azoto è quasi perfettamente sicuro.

Ben oltre 9.000 pazienti sono stati randomizzati al protossido di azoto o no, più recentemente nello studio ENIGMA-2 (6). I risultati sono chiari: il protossido di azoto non aumenta il rischio di infarto miocardico dopo un intervento non cardiaco in generale, né in nessun sottogruppo di pazienti. Allo stesso modo, il protossido di azoto non aumenta il rischio di infezione del sito chirurgico o di mortalità (6), il che è coerente con uno studio precedente (7). Studi randomizzati mostrano anche che il protossido d’azoto non aumenta il rischio di recidiva del cancro (8). Il protossido d’azoto è un debole antagonista NMDA. Come ci si potrebbe aspettare, il protossido di azoto riduce il rischio di dolore chirurgico persistente (9).

In effetti, sembrano esserci solo due effetti avversi minori del protossido di azoto. Il primo è un leggero aumento della nausea e del vomito, un aumento che è considerevolmente inferiore a quello provocato dall’anestesia volatile (10). I medici preoccupati per la nausea e il vomito dovrebbero quindi evitare gli anestetici volatili piuttosto che evitare il protossido di azoto. Il secondo è la distensione intestinale. Ma in pazienti non ostruiti, l’effetto è modesto e i chirurghi in cieco hanno infatti difficoltà a determinare se il protossido di azoto è stato usato (11, 12).

Il fatto che il protossido di azoto sia un gas serra, circa 300 volte più potente dell’anidride carbonica, è talvolta proposto come motivo per evitare l’anestetico. Tuttavia, l’uso medico del protossido d’azoto è banale rispetto all’uso del gas come propellente per prodotti schiumosi in lattina (come la crema da barba), il suo uso nella produzione di nylon, e il suo uso in motori da corsa e a razzo. E, cosa più importante, solo il 30% del protossido di azoto rilasciato nell’atmosfera è dovuto all’attività umana, mentre la maggior parte è prodotta naturalmente nel suolo. Così, mentre il riscaldamento globale è una seria preoccupazione, l’uso anestetico del protossido di azoto non contribuisce significativamente e non è una ragione sostanziale per evitare questo farmaco altrimenti utile.

Ovviamente è facile fornire un’anestesia generale senza protossido di azoto. Il mio punto non è che i clinici dovrebbero usare il protossido di azoto, solo che non dovrebbero evitarlo sulla base di preoccupazioni teoriche sulla tossicità biochimica che hanno chiaramente dimostrato di essere false. Questa posizione è sostenuta da un rapporto della Task Force della Società Europea degli Anestesisti che ha concluso: “Non ci sono prove clinicamente rilevanti per il ritiro di N2O dalla pratica dell’anestesia o dalla sedazione procedurale… Non ci sono prove che indicano che l’uso di N2O aumenta il rischio per la salute nei pazienti o nei fornitori” (13).

In sintesi, il protossido di azoto è poco costoso e ha una cinetica favorevole; non aumenta il rischio di infezione del sito chirurgico, infarto miocardico post-operatorio, o recidiva del cancro. Il gas può essere protettivo contro il dolore incisionale persistente. E le due complicazioni derivanti dalla somministrazione di protossido d’azoto, nausea e distensione intestinale, sono minori e non peggiori delle complicazioni causate da anestetici alternativi.