L’aldeide deidrogenasi è un enzima responsabile della scomposizione dell’acetaldeide, un intermedio tossico1 prodotto direttamente dal metabolismo dell’alcol. L’aldeide deidrogenasi è straordinariamente efficiente nel mantenere i livelli di acetaldeide molto bassi, anche subito dopo il consumo di alcol quando l’acetaldeide viene generata rapidamente nel fegato.

Esistono molteplici enzimi aldeide deidrogenasi e le loro strutture sono determinate da diversi geni; tuttavia, questo commento esamina solo l’enzima (indicato come ALDH2) che viene importato nel mitocondrio, la struttura che produce energia della cellula. L’articolo seminale di Harada e colleghi, che in realtà è una lettera dettagliata all’editore della rivista Lancet, per primo ha riferito la scoperta dell’effetto di una variante genetica di questo enzima, che si verifica molto abbondantemente nelle popolazioni orientali (asiatici orientali).

ALDH2 è fondamentale nel metabolismo dell’acetaldeide prodotta dopo il consumo di alcol. Nel 1948 Hald e Jacobsen hanno introdotto il disulfiram (Antabuse®), un inibitore dell’aldeide deidrogenasi, per il trattamento clinico degli alcolisti. I soggetti trattati con disulfiram che consumano alcol accumulano livelli relativamente alti di acetaldeide. Questi alti livelli di acetaldeide portano a una risposta aversiva nota come reazione di vampata. Oltre al rossore del viso, la reazione di rossore può anche includere una frequenza cardiaca elevata (cioè, tachicardia), mal di testa, palpitazioni, mancanza di respiro (cioè, dispnea), iperventilazione, bassa pressione sanguigna (cioè, ipotensione), vertigini, nausea e vomito. Alcuni altri farmaci che inibiscono anche l’aldeide deidrogenasi, come il metronidazolo, sono stati trovati a causare vampate in associazione con l’assunzione di alcol. Questa reazione di vampate si verifica anche naturalmente in alcune persone. Tuttavia, il blocco dell’aldeide deidrogenasi è stato effettivamente utilizzato per trattare l’alcolismo molto prima che il meccanismo che causa le vampate indotte dall’alcol fosse scoperto.

Harada e colleghi hanno direttamente collegato il blocco dell’aldeide deidrogenasi naturale a livelli elevati di acetaldeide e vampate. Wolff (1972) e altri (Zeiner et al. 1979) avevano osservato che i giapponesi non medicati e le persone provenienti da regioni limitrofe dell’Asia spesso hanno mostrato la stessa risposta di vampate dopo l’assunzione di quantità relativamente piccole di alcol. Nel 1981 Harada e i colleghi Agarwal e Goedde hanno dimostrato che alcune persone erano naturalmente carenti dell’enzima aldeide deidrogenasi (Agarwal et al. 1981). Usando una tecnica (cioè l’elettroforesi proteica) che separa l’enzima in un campo elettrico, seguita da una colorazione per l’enzima, hanno trovato che l’acetaldeide deidrogenasi era strutturalmente diversa nelle persone in cui l’attività dell’aldeide deidrogenasi era carente. Un anno dopo questi ricercatori pubblicarono la loro lettera seminale all’editore di Lancet, riferendo i risultati che chiudevano il legame tra il deficit dell’enzima aldeide deidrogenasi e le vampate indotte dall’alcol. Le persone con l’aldeide deidrogenasi carente hanno dimostrato chiaramente di essere quelle con alti livelli di acetaldeide dopo il consumo di alcol.

Una cascata di ricerche è stata innescata dalle osservazioni che Harada e colleghi hanno riportato in questa lettera. La dimostrazione precisa che la differenza funzionale nel metabolismo dell’alcol nelle persone con antenati dell’Asia orientale era attribuibile a una differenza strutturale in ALDH2 ha portato a studi sulla proteina dell’enzima e sul gene che determina questo enzima. Si potrebbe dire che, per l’alcolismo, la molecola degli anni ’80 è stata l’aldeide deidrogenasi. Due anni dopo l’apparizione di questa lettera, Yoshida e colleghi (1984) dimostrarono che la causa dell’inattivazione dell’ALDH2 nei soggetti dell’Asia orientale era una sostituzione di un solo amminoacido (cioè la lisina sostituita al glutammato in posizione 487 della catena proteica). Questa sostituzione aminoacidica è stata a sua volta trovata come risultato di una sostituzione di una singola base di DNA tra le migliaia di basi di DNA che compongono il gene ALDH2. Strutturalmente, l’enzima aldeide deidrogenasi è composto da quattro subunità solitamente identiche (cioè, è un tetramero). Si è scoperto che il tetramero è inattivo se anche una sola delle sue quattro subunità ha la sostituzione del glutammato 487. È per questa ragione che la variante inattiva del gene, designata ALDH22, segue un modello dominante di eredità. Per esempio, se la versione di ALDH2 ereditata da uno dei due genitori di un individuo è ALDH22, c’è una perdita quasi completa dell’attività dell’enzima aldeide deidrogenasi.

Studi di gene-geografia hanno rivelato che il deficit di aldeide deidrogenasi era più alto nelle persone dell’Asia orientale e assente o quasi assente nei bianchi e nei neri. I test basati sul DNA hanno mostrato che la sostituzione del DNA responsabile della carenza era la stessa tra le popolazioni e anche all’interno delle popolazioni in cui la carenza è abbondante. Studi epidemiologici su popolazioni con un’alta prevalenza di ALDH22 hanno rivelato che la carenza di aldeide deidrogenasi abbassa drasticamente la vulnerabilità all’alcolismo. In questo modo, la carenza di ALDH2 interagisce con altri fattori, tra cui una comune variante genetica superattiva dell’alcol deidrogenasi (ADH22) che aumenta il tasso di produzione dell’acetaldeide. Così, una singola differenza di nucleotide del DNA, presente in centinaia di milioni di persone, influenza profondamente le loro esperienze con l’alcol e la vulnerabilità all’alcolismo.

Una caratteristica dei buoni paradigmi scientifici è la loro propensione a plasmare il futuro ponendo domande con risposta che aprono nuove prospettive intellettuali. Per l’aldeide deidrogenasi, molte delle domande più interessanti e umanisticamente più significative rimangono senza risposta. Per esempio, quali sono i rischi aggiuntivi oltre alle vampate per le persone con deficit di aldeide deidrogenasi che consumano alcol? Questa domanda viene esplorata intensamente in diversi modi, compreso il confronto tra alcolisti con e senza malattia del fegato.

I ricercatori stanno solo iniziando a porre altre domande importanti. Per esempio, perché gli asiatici orientali hanno così frequentemente un deficit di aldeide deidrogenasi – per caso o per necessità (cioè, c’era qualche vantaggio biologico nei tempi antichi e c’è qualche vantaggio attuale nel possedere il gene ALDH22)? Le persone che si astengono dall’uso di alcol soffrono qualche conseguenza negativa del deficit di aldeide deidrogenasi?

Molto dell’eccitazione attuale nella ricerca sull’alcol ruota intorno all’identificazione di fattori genetici che, come ALDH22, agiscono per influenzare la vulnerabilità di una persona all’alcol, ma che agiscono a livello del cervello. Tali fattori possono portare una persona a cercare più avidamente l’alcol e a rispondere ad esso con maggiore o minore sensibilità. Studi familiari intensivi, come il National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism’s Collaborative Study on Genetics of Alcoholism (COGA), sono in corso per identificare tali fattori. Una volta identificati i geni, saranno necessari studi di interazione gene-ambiente e gene-gene per capire meglio le forze che si combinano nello sviluppo della vulnerabilità all’alcolismo. Gli studi epidemiologici sull’ALDH22 mostrano che tali fattori genetici agiscono in modo probabilistico piuttosto che deterministico per influenzare la vulnerabilità all’alcolismo. In altre parole, le persone con un fattore genetico di vulnerabilità possono avere una maggiore probabilità di diventare alcolisti, ma non sono predestinate a sviluppare la malattia.

Quali sono i fattori che influenzano alcuni individui a diventare alcolisti, anche se hanno un deficit di aldeide deidrogenasi? Gli studi sugli alcolisti che portano la variante protettiva dell’aldeide deidrogenasi possono rivelare altri fattori genetici e non genetici che portano all’alcolismo o che sono protettivi per l’alcolismo. Esempi di influenze gene-gene e gene-ambiente che coinvolgono l’aldeide deidrogenasi includono la scoperta che le variazioni dell’aldeide deidrogenasi giocano un ruolo interattivo nella vulnerabilità all’alcolismo (Thomasson et al. 1991) e la scoperta che la vulnerabilità all’alcolismo è aumentata negli asiatici dell’Est che sono immigrati in Nord America.