Indicazioni cliniche dei concentrati di complesso protrombinico

I PCC sono stati originariamente sviluppati per il trattamento di pazienti con emofilia B; tuttavia, grazie alla disponibilità negli ultimi anni di concentrati di fattore IX ad alta purezza derivati dal plasma e, più recentemente, di un prodotto ricombinante di fattore IX, le loro indicazioni si sono progressivamente spostate da questo disturbo emorragico verso la terapia sostitutiva della carenza congenita o acquisita di fattori della coagulazione vitamina K dipendenti1. Infatti, i PCC sono indicati per il trattamento o la profilassi delle emorragie nella carenza congenita di uno qualsiasi dei fattori della coagulazione vitamina K-dipendenti quando non sono disponibili prodotti specifici purificati del fattore della coagulazione (in Italia carenza del fattore II e/o del fattore X)9 . Tuttavia, l’indicazione principale per la PCC è in realtà l’inversione urgente della sovra-anticoagulazione con warfarin. Gli antagonisti della vitamina K agiscono attraverso l’inibizione della gamma-carbossilazione vitamina K-dipendente dei fattori di coagulazione II, VII, IX e X e anche delle proteine C e S, fattori endogeni di anticoagulazione, sintetizzati nel fegato4. La complicazione principale della terapia anticoagulante orale con cumarine è il sanguinamento. In studi epidemiologici su larga scala su pazienti sottoposti a terapia anticoagulante orale, l’incidenza annuale delle complicanze emorragiche maggiori varia dall’1,1% all’1,5%, con un coinvolgimento più frequente dei siti gastrointestinali e intracranici (30-60% e 17-30%, rispettivamente)10,11. L’obiettivo dell’inversione urgente del warfarin è quello di aumentare i livelli o sostituire i fattori di coagulazione dipendenti dalla vitamina K12. Sono disponibili quattro opzioni per l’inversione della terapia anticoagulante orale: sospensione dell’antagonista della vitamina K, somministrazione di vitamina K per via orale o endovenosa, sostituzione dei fattori carenti con PCC o FFP e, come recentemente suggerito, bypassando la cascata coagulativa con fattore VII attivato ricombinante (rFVIIa)13,14. Tuttavia, sebbene piccole serie di casi abbiano suggerito un ruolo potenziale per il fattore ricombinante, a dosi che vanno da 10 a 90 μg/kg, per l’inversione rapida del warfarin15, finora non sono stati condotti studi prospettici e randomizzati per confrontare l’efficacia e la sicurezza di rFVIIa con FFP o PCC per l’inversione dell’emorragia acuta legata al warfarin. Sebbene sia difficile prevedere la risposta di un singolo paziente, la vitamina K può essere generalmente somministrata a meno che il paziente non stia sanguinando attivamente, a causa del tempo più lungo richiesto per invertire l’iper-anticoagulazione3,4. C’è un accordo generale sul fatto che un’emorragia grave o pericolosa per la vita richiede un’inversione rapida e completa del warfarin, che può essere ottenuta solo con FFP o PCC16,17. Tuttavia, PCC hanno diversi vantaggi rispetto a FFP. In primo luogo, vari studi comparativi hanno dimostrato che i PCC sono più efficaci dei FFP nel correggere l’International Normalised Ratio (INR)3,18. Per esempio, in uno studio condotto da Makris e colleghi, l’INR medio post-trattamento nei pazienti che ricevevano quattro unità di FFP era di 2,3 rispetto a 1,3 tra i pazienti che ricevevano PCC a una dose di 25-50 UI/kg19. Inoltre, il trattamento è stato considerato fallito in tutti i pazienti a cui è stato somministrato FFP, perché l’INR più basso riportato dopo la terapia con FFP era 1,6. Allo stesso modo, in uno studio condotto da Cartmill e colleghi solo uno dei sei pazienti a cui sono state somministrate quattro unità di FFP ha raggiunto un livello di INR sicuro inferiore a 1,5, rispetto a cinque dei sei pazienti che hanno ricevuto PCC alla dose di 50 UI/kg20. In questo studio, il tempo medio di correzione era più breve con la PCC che con il FFP (41 minuti contro 115 minuti). Due ulteriori studi hanno dimostrato che, rispetto al FFP, i PCC erano associati a una progressione clinica significativamente ridotta dell’emorragia intracerebrale e a una riduzione maggiore e più rapida (da quattro a cinque volte) dell’INR21,22. Questi risultati positivi sono stati ulteriormente supportati dal recentissimo studio prospettico multicentrico condotto da Imberti e colleghi su 92 pazienti con emorragia intracranica indotta da anticoagulanti orali trattati con PCC a dosi di 35-50 UI/kg23. Una recente revisione di Leissinger e colleghi24 della letteratura pubblicata negli ultimi 30 anni ha identificato 506 pazienti provenienti da 14 studi (7 prospettici, 1 caso-controllo e 6 retrospettivi) che hanno ricevuto la PCC per l’inversione urgente del warfarin a causa di un’emorragia maggiore o di un intervento chirurgico di emergenza. Tra i cinque studi in cui i PCC sono stati confrontati con il FFP, i PCC sono risultati più efficaci nel ridurre il tempo di correzione dell’INR. Pertanto, gli autori hanno concluso che i PCC offrono un metodo rapido e specifico per sostituire i fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K e ripristinare l’emostasi normale nel contesto dell’iper-anticoagulazione.

Un altro grande vantaggio dei PCC rispetto al FFP è che sono necessari volumi minori dei primi per invertire l’anticoagulazione25. Questo perché la concentrazione di fattori di coagulazione in PCC è circa 25 volte superiore a quella del plasma umano3. Pertanto, mentre il PCC viene spesso somministrato a dosi di circa 15 mL/kg, le dosi raccomandate di PCC necessarie per ottenere livelli del 50-100% di fattori del complesso protrombinico possono essere somministrate con volumi di iniezione di 1-2 ml/kg. Il volume ridotto con la PCC riduce al minimo il rischio di sovraccarico di liquidi, soprattutto nei pazienti con un sistema cardiovascolare compromesso, e diminuisce il tempo necessario per l’infusione. I PCC sono anche più veloci da preparare rispetto al plasma congelato, in quanto possono essere solitamente conservati a temperatura ambiente, consentendo la somministrazione senza riscaldamento, mentre il plasma congelato deve essere prima scongelato e poi riscaldato17. Inoltre, i PCC hanno un profilo di sicurezza migliore rispetto ai FFP perché sono sottoposti a fasi di inattivazione virale per ridurre al minimo il rischio di trasmissione di una varietà di agenti infettivi, compresi i prioni17. Un’altra considerazione importante è l’associazione di FFP con il rischio di lesioni polmonari acute legate alla trasfusione (TRALI), una delle principali cause di morte dopo la trasfusione26. Questo rischio non è presente con l’uso di PCC in quanto gli anticorpi responsabili del TRALI vengono rimossi durante i processi di produzione17.

Sulla base dei risultati degli studi clinici, diversi articoli di revisione e linee guida nazionali attualmente raccomandano l’uso di PCC come trattamento primario per l’inversione rapida dell’anticoagulante in pazienti con sanguinamento pericoloso per la vita e INR aumentato4,27-35. Recentemente, Holland e colleghi hanno dimostrato che un PCC contenente basse quantità di FVII (un PCC a tre fattori) non ha abbassato in modo soddisfacente i livelli di INR sovraterapeutici che richiedono un’integrazione del plasma36. Al contrario, diversi studi prospettici condotti su pazienti che necessitano di un intervento chirurgico di emergenza o che hanno subito una grave emorragia hanno documentato che il PCC a quattro fattori Beriplex P/N inverte l’anticoagulazione con warfarin in modo rapido, efficace e sicuro37-42 . Questo PCC è risultato efficace anche nel controllo o nella prevenzione di emorragie acute in pazienti con malattie critiche o gravi malattie epatiche che comportano una carenza di fattori di coagulazione dipendenti dalla vitamina K43,44. Pertanto, nei paesi in cui sono disponibili sia PCC a tre che a quattro fattori, è preferibile quest’ultimo, ma quando non è disponibile un prodotto a quattro fattori è consigliabile utilizzare un prodotto a tre fattori insieme a una piccola quantità di FFP (come fonte di FVII)45.