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Caratteristiche patologiche
Nel contesto della patologia mammaria, il termine carcinoma papillare comprende un gruppo morfologicamente eterogeneo di lesioni, che condividono tutte un modello di crescita caratterizzato dalla presenza di steli fibrovascolari arborescenti rivestiti da cellule epiteliali. Le neoplasie papillari maligne del seno comprendono una serie di lesioni microscopicamente distinte, tra cui il carcinoma duttale in situ (DCIS) che insorge in un papilloma intraduttale, il DCIS papillare, il carcinoma papillare incapsulato, il carcinoma papillare solido e il carcinoma papillare invasivo. Tutte le proliferazioni papillari maligne del seno mancano di uno strato intatto di cellule mioepiteliali all’interno delle papille, una caratteristica importante che permette di distinguerle dai papillomi intraduttali benigni.
I papillomi intraduttali dall’aspetto benigno possono mostrare aree proliferative che soddisferebbero i criteri del DCIS se osservate al di fuori del contesto di una lesione papillare. Queste aree di DCIS sono generalmente composte da cellule dall’aspetto uniforme con aitpia nucleare di grado basso o intermedio, tipicamente con un modello di crescita solido o cribriforme. Attualmente, non ci sono linee guida universalmente accettate per diagnosticare un papilloma con DCIS. I criteri proposti includono la presenza di un DCIS di dimensioni superiori a 3 mm e un DCIS che comprenda almeno un terzo ma meno del 90% della lesione papillare. Le lesioni papillari che presentano caratteristiche atipiche che non soddisfano queste soglie sono state classificate come papillomi atipici. Al contrario, altri sostengono la diagnosi di DCIS derivante da un papilloma indipendentemente dalle dimensioni o dall’estensione dell’area coinvolta.
Il DCIS papillare è caratterizzato dalla presenza di fronde fibrovascolari rivestite da epitelio neoplastico (Figura 1). Le caratteristiche di un sottostante papilloma benigno preesistente non sono presenti. L’epitelio di rivestimento è tipicamente composto da cellule colonnari monomorfe e stratificate; tuttavia, possono essere osservate anche proliferazioni solide, cribriformi o micropapillari. I nuclei sono solitamente di grado basso o intermedio. Le papille sono prive di cellule mioepiteliali, anche se, come per altri tipi morfologici di DCIS, uno strato mioepiteliale è mantenuto alla periferia del dotto coinvolto. Le lesioni sono frequentemente multifocali e di distribuzione periferica.
DCIS papillare.
Carcinoma papillare incapsulato, noto anche come carcinoma papillare intracistico, è il termine usato per descrivere una proliferazione papillare maligna solitaria, localizzata centralmente, che coinvolge un dotto dilatato cisticamente. Istologicamente, la lesione è ben circoscritta, con il dotto coinvolto circondato da una spessa capsula fibrosa (Figura 2). Il dotto è riempito da sottili steli fibrovascolari privi di cellule mioepiteliali. Si possono osservare vari modelli di proliferazione epiteliale, tra cui cellule fusate stratificate, disposizioni cribrose e solide. Un grado nucleare basso o intermedio è tipico di queste lesioni, con un alto grado nucleare atipico osservato raramente. Anche se morfologicamente ben delineato e tradizionalmente considerato come una variante del DCIS, gli studi immunoistochimici non sono riusciti a dimostrare in modo coerente la presenza di uno strato di cellule mioepiteliali alla periferia dei carcinomi papillari incapsulati. L’assenza di cellule mioepiteliali ha portato alcuni ricercatori a proporre che molti carcinomi papillari incapsulati non siano lesioni in situ, ma piuttosto carcinomi invasivi con un’istologia nodulare circoscritta. Altri autori, tuttavia, ritengono che i carcinomi papillari incapsulati siano meglio considerati carcinomi in situ nonostante l’assenza di cellule mioepiteliali circostanti, sulla base del ritrovamento di una membrana basale intatta, come dimostrato dall’espressione del collagene di tipo IV, alla periferia della maggior parte dei carcinomi papillari incapsulati, così come il dimostrato comportamento clinicamente indolente di queste lesioni.
Carcinoma papillare incapsulato (intracistico).
Una minoranza di carcinomi papillari incapsulati può essere associata a una componente di carcinoma invasivo (carcinoma invasivo derivante da un carcinoma papillare incapsulato). La componente invasiva è caratterizzata da un aspetto infiltrativo con estensione oltre la capsula fibrosa della lesione e una reazione stromale associata (Figura 3). Le aree invasive in generale non mostrano caratteristiche papillari, ma piuttosto presentano la morfologia di un carcinoma duttale invasivo, non altrimenti specificato. Nei casi di carcinomi papillari incapsulati con invasione associata, è attualmente raccomandato che la stadiazione sia determinata in base alle dimensioni della sola componente invasiva, senza considerare la componente incapsulata del tumore, al fine di evitare un trattamento eccessivo. In tali circostanze, per evitare confusione e garantire una gestione clinica appropriata, si può preferire riportare solo le dimensioni del focus invasivo inequivocabile del carcinoma quando si fa una diagnosi finale; per esempio, “carcinoma duttale invasivo, non altrimenti specificato (x cm), insorto in associazione con un carcinoma papillare incapsulato.”
Carcinoma papillare incapsulato con una componente invasiva.
Il carcinoma papillare solido appare microscopicamente come noduli ben circoscritti, densamente cellulari, espansivi di cellule epiteliali (Figura 4). Le cellule neoplastiche sono ovali o a forma di fuso, presentano un’atipia nucleare di grado da basso a intermedio e hanno un aspetto monotono (Figura 5). Molti casi presentano caratteristiche neuroendocrine caratterizzate da argirofilia e immunoreattività per la cromogranina A. Anche la mucina intracellulare ed extracellulare associata è un dato comune. Sebbene non siano presenti strutture papillari discrete, si osserva tipicamente una rete stromale fibrovascolare sottostante, che supporta la classificazione della lesione come papillare, nonostante il suo aspetto morfologico solido. È interessante notare che, mentre l’aspetto nodulare del carcinoma papillare solido è stato inizialmente pensato come risultato di cellule neoplastiche proliferanti che coinvolgono dotti grandi o dilatati, studi immunoistochimici hanno dimostrato un’assenza di cellule mioepiteliali alla periferia dei noduli in alcuni casi. Come per il carcinoma papillare incapsulato, l’apparente assenza di cellule mioepiteliali in un sottogruppo di carcinomi papillari solidi ha spinto a suggerire che i carcinomi papillari solidi possono rappresentare tumori invasivi con confini che spingono, piuttosto che lesioni intraduttali puramente in situ. I carcinomi papillari solidi sono spesso accompagnati da aree associate di carcinoma invasivo. La componente invasiva si manifesta più frequentemente come un carcinoma mucinoso o neuroendocrino, sebbene si possano osservare anche altri tipi istologici di carcinoma invasivo.
Carcinoma papillare solido, ingrandimento basso.
Carcinoma papillare solido, ingrandimento medio.
Il termine carcinoma papillare invasivo è riservato ai carcinomi mammari infiltranti che presentano una morfologia esclusivamente papillare e deve essere distinto dalle altre lesioni papillari maligne descritte precedentemente. Definiti come tali, i carcinomi papillari invasivi sono estremamente rari. I carcinomi papillari incapsulati e solidi non sono attualmente classificati come carcinomi papillari invasivi, anche se, come discusso in precedenza, un sottogruppo di questi tumori può rappresentare carcinomi di basso grado che presentano un tipo di invasione espansiva. Il carcinoma papillare invasivo non deve essere confuso con il carcinoma micropapillare invasivo, che è un’entità clinicamente e patologicamente separata. In contrasto con il carcinoma papillare invasivo, il carcinoma micropapillare invasivo manca morfologicamente di veri nuclei fibrovascolari ed è caratterizzato da cellule neoplastiche disposte in nidi solidi o tubuli circondati da spazi chiari (Figura 6). La distinzione del carcinoma papillare invasivo dal carcinoma micropapillare ha implicazioni cliniche rilevanti in quanto quest’ultimo è considerato una forma aggressiva di carcinoma mammario frequentemente associato a invasione linfatico-vascolare e metastasi linfonodali ascellari.
Carcinoma micropapillare invasivo.
La caratterizzazione patologica delle lesioni papillari del seno si basa principalmente su considerazioni morfologiche. In particolare, la perdita di cellule mioepiteliali all’interno delle papille fibrovascolari è la caratteristica più importante per l’identificazione delle proliferazioni papillari maligne e la loro separazione dai papillomi intraduttali benigni. Le cellule mioepiteliali, tuttavia, sono spesso difficili da distinguere sui preparati di routine colorati con ematossilina ed eosina. Come tale, l’immunoistochimica è spesso utilizzata come complemento per valutare la presenza e la distribuzione delle cellule mioepiteliali nelle neoplasie papillari del seno. I papillomi mostrano una colorazione distinta e uniforme delle cellule mioepiteliali all’interno delle papille costitutive della lesione, così come circondano la periferia del dotto coinvolto in modo contiguo (Figura 7). Al contrario, le proliferazioni papillari maligne generalmente mancano dell’espressione immunoistochimica degli antigeni associati alle cellule mioepiteliali all’interno dei processi papillari, anche se aree focali o frammentarie di immunoreattività possono essere presenti nei casi di DCIS che sorgono all’interno di un preesistente papilloma intraduttale benigno. Le cellule mioepiteliali non sono rilevate in modo coerente negli aspetti periferici del DCIS papillare, del carcinoma papillare incapsulato e del carcinoma papillare solido, e in queste particolari lesioni si può osservare una colorazione parziale, discontinua o assente (Figura 8). Esiste un certo numero di marcatori che identificano le cellule mioepiteliali, i più utili dei quali includono la calponina, la catena pesante di miosina del muscolo liscio e la p63. I singoli marcatori presentano una sensibilità variabile e mostrano anche diversi gradi di reattività incrociata con tipi di cellule diverse dalle cellule mioepiteliali, come miofibroblasti stromali, periciti e cellule muscolari lisce vascolari, che possono potenzialmente complicare l’interpretazione della colorazione positiva. La maggior parte dei laboratori impiega quindi un pannello di diversi marcatori di cellule mioepiteliali nella valutazione di lesioni papillari difficili.
Papilloma intraduttale. L’immunoistochimica per la calponina decora le cellule mioepiteliali nelle fronde papillari intraluminali e che circondano il dotto coinvolto.
Papillare DCIS. L’immunoistochimica del P63 mostra una colorazione discontinua lungo la periferia del dotto. Nessuna cellula mioepiteliale viene rilevata all’interno delle papille.
Anticorpi diretti contro le cheratine ad alto peso molecolare, compresa la cheratina 5/6, la cheratina 14, e 34βE12 sono stati utilizzati anche nella valutazione immunoistochimica delle lesioni papillari del seno. Questi marcatori sono particolarmente utili nel contesto della distinzione dell’iperplasia duttale abituale in un papilloma intraduttale benigno dal papilloma con DCIS e dal carcinoma papillare solido. Le aree di iperplasia duttale abituale in un papilloma sono tipicamente caratterizzate da una forte colorazione della maggior parte delle cellule epiteliali in un modello a mosaico, mentre al contrario, le proliferazioni papillari maligne dimostrano un’espressione ridotta o assente delle cheratine ad alto peso molecolare con metodi immunoistochimici. Recentemente è stato suggerito che anche la valutazione dell’espressione del recettore degli estrogeni (ER) può essere un utile complemento alla colorazione delle cheratine ad alto peso molecolare. In uno studio, una serie di 82 biopsie da lesioni papillari è stata sottoposta ad analisi immunoistochimica. In questa serie, una combinazione di colorazione ER-bassa/keratina 5-alta ha caratterizzato i papillomi non atipici, mentre un modello di colorazione ER-alta/keratina 5-bassa è stato osservato più frequentemente nelle lesioni papillari atipiche. In una coorte di convalida comprendente 30 campioni papillari, 29 casi sono stati correttamente classificati utilizzando questo schema.