Uso dell’iNO nel neonato pretermine

Grandi RCT e meta-analisi L’interesse per l’uso dell’iNO nel neonato prematuro con difficoltà respiratorie è aumentato in seguito ai risultati positivi osservati negli RCT in neonati a termine e quasi a termine con HRF associato a PPHN.23,25 L’efficacia dell’iNO nei neonati a termine e quasi a termine è dovuta principalmente al suo ruolo di vasodilatatore polmonare selettivo; tuttavia, studi di base e su modelli animali hanno dimostrato che la carenza di NO endogeno disturba lo sviluppo parenchimale e vascolare polmonare e che l’NO esogeno può beneficiare il polmone in via di sviluppo grazie ai suoi effetti sul rimodellamento vascolare, sull’infiammazione e sull’edema polmonare, sulla meccanica polmonare, sulla crescita polmonare, sull’angiogenesi e sulla muscolatura liscia delle vie aeree.41-Sfortunatamente, gli studi clinici randomizzati che valutano l’efficacia dell’iNO per la prevenzione della displasia broncopolmonare (BPD) nei neonati pretermine hanno dato risultati contrastanti e non è stata identificata una specifica popolazione pretermine che benefici chiaramente dell’uso dell’ossido nitrico.45-53 Gli studi sui neonati pretermine sono stati ampiamente classificati in base ai criteri di ingresso: ingresso nei primi tre giorni sulla base di un alto indice di ossigenazione (salvataggio), uso di routine nei neonati pretermine intubati (profilassi) e arruolamento successivo per un aumento del rischio di BPD (prevenzione della BPD).54 Questa categorizzazione è utile quando si confrontano i risultati degli studi, ma altre variabili tra cui l’età gestazionale, il peso alla nascita, l’età cronologica all’inizio, la dose, la durata d’uso e la modalità di ventilazione sono altri parametri potenzialmente importanti.

Il primo grande studio randomizzato di iNO in neonati pretermine è stato eseguito da Schreiber et al.45 Si trattava di uno studio in un unico centro con un’alta percentuale di neonati neri e ha concluso che l’iNO alla dose di 10 ppm somministrato in modo profilattico a neonati pretermine di meno di 34 settimane e meno di 2 chilogrammi ha portato a un tasso inferiore di morte o BPD rispetto al placebo (49% contro 64%, p=0,03). Inoltre, hanno notato un tasso inferiore di grave emorragia intracranica (ICH) o leucomalacia periventricolare (PVL) nel gruppo iNO (12% contro 24%, p=0,04). Sorprendentemente, l’analisi di sottogruppo ha rilevato che il beneficio di iNO è stato visto solo nei neonati meno malati con un OI inferiore a 6,9. I neonati sono stati anche randomizzati alla ventilazione meccanica convenzionale o all’oscillazione ad alta frequenza. L’analisi del sottogruppo ha favorito l’uso di iNO sulla ventilazione meccanica convenzionale; tuttavia, l’interazione non era significativa (p=0,11).

Lo studio successivo, pubblicato dal NICHD Neonatal Research Network, si è concentrato sull’uso di iNO come salvataggio per i bambini con grave insufficienza respiratoria ed elevato OI dopo il trattamento con surfattante.47 Questo studio multicentrico eseguito in 16 centri accademici non ha trovato alcuna differenza nel tasso di morte o BPD (80% con iNO contro 82% nel controllo, p=0,52). Lo studio è stato interrotto anticipatamente dopo un’analisi intermedia pianificata con 420 dei 440 neonati arruolati a causa di una maggiore incidenza di ICH grave o PVL nel gruppo iNO. Quando tutti i dati dello studio erano disponibili per l’analisi, la differenza di ICH o PVL gravi non era più statisticamente significativa (39% contro 32%, p=0,11). L’analisi di sottogruppo ha trovato un’interazione significativa del trattamento e del peso alla nascita sull’esito (p=0,02). I neonati ≤1000 g (n=316) hanno avuto un aumento dei tassi di BPD e di morte quando sono stati trattati con iNO, così come un aumento dei tassi di ICH o PVL gravi, mentre i neonati >1000 g (n=104) hanno avuto una riduzione statisticamente significativa della BPD o della morte quando sono stati trattati con iNO (50% contro 69%, RR 0,72, 95% CI 0,54-0,96, p=0,03). I risultati erano in contrasto con il beneficio visto nello studio Schreiber, ma erano probabilmente legati alle differenze nelle popolazioni di pazienti. Lo studio NICHD era uno studio più grande e multicentrico che arruolava neonati meno maturi e di peso inferiore alla nascita, con OI medie significativamente più alte (vedi tabella 1). La proporzione di neonati neri nello studio NICDH era inferiore. Il più alto tasso di ICH nei neonati <1000 g è preoccupante e plausibile dato l’effetto dell’iNO sul tempo di sanguinamento e sull’aggregazione piastrinica. Tassi più elevati di ICH sono stati osservati anche in studi di casi di uso di iNO in neonati pretermine.55,56

Uno studio pilota sull’uso di iNO in neonati pretermine più grandi con peso alla nascita >1500 grammi ed età gestazionale <34 settimane è stato condotto in concomitanza con lo studio NICHD.48 La raccolta di dati pilota effettuata nei centri della rete neonatale del NICHD aveva stabilito che ci sarebbe stato un basso numero di neonati in questa fascia di peso. La raccolta simultanea di dati randomizzati per questo gruppo di peso è stata considerata auspicabile nonostante la probabilità che la potenza fosse insufficiente. Nei ventinove neonati arruolati, l’iNO non ha diminuito il tasso di morte o di BPD dopo l’aggiustamento per le differenze nell’uso del surfattante, nella modalità di ventilazione e negli strati di ingresso dell’OI.

Un’analisi secondaria dei dati dello studio NICHD utilizzando modelli di regressione logistica stepwise e modelli Classification and Regression Tree (CART) è stata intrapresa per identificare le variabili che predicono la morte o la BPD.57 I principali fattori associati alla morte o alla BPD erano un peso inferiore alla nascita, il sesso maschile, una maggiore gravità della malattia come misurata dall’OI e lo stato di nascita. L’entità del miglioramento della PaO2 in risposta all’iNO non è risultata associata alla morte o alla BPD, indicando che la risposta iniziale all’iNO nei neonati prematuri con grave insufficienza respiratoria potrebbe non essere una buona indicazione per decidere se l’iNO debba essere continuato.

Un piccolo studio randomizzato e controllato multicentrico è stato eseguito nel Regno Unito per determinare se l’uso dell’iNO nei neonati pretermine fosse clinicamente efficace e conveniente.49 I neonati erano idonei se il medico non era sicuro che un bambino potesse beneficiare dell’iNO. L’esito primario dello studio era la morte prima della dimissione o la disabilità a 1 anno di età corretta. Il reclutamento nello studio è stato ostacolato dall’uso in aperto e dalla riluttanza a randomizzare i neonati gravemente malati e lo studio è stato interrotto al di sotto della dimensione desiderata del campione di 200 con 145 arruolati. Non ci sono state prove di un effetto dell’iNO sull’esito primario (RR 0,99; 95% CI 0,76-1,29; p=0,94). I costi totali medi per neonato a 1 anno di età corretta erano significativamente più alti nel gruppo iNO, in parte a causa del costo dell’iNO, ma soprattutto a causa di una maggiore durata della ventilazione nel gruppo iNO. La conclusione è stata che c’era la prova del prolungamento della terapia intensiva con associato un aumento dei costi senza alcuna prova di beneficio e per queste ragioni l’iNO non poteva essere raccomandato per i neonati pretermine con grave insufficienza respiratoria.

Hascoet et al. hanno riferito sull’uso di iNO in neonati pretermine <32 settimane randomizzati a 5 ppm di iNO o placebo se soddisfacevano i criteri per l’insufficienza respiratoria ipossica (FiO2 >40% e rapporto arterio-alveolare <0,22).50 Questo studio è stato eseguito in 10 centri in Francia e Belgio e ai neonati che sviluppavano un’insufficienza respiratoria refrattaria è stato dato iNO in aperto secondo le raccomandazioni della French Drug Agency. L’esito primario era la sopravvivenza intatta a 28 giorni di età, definita come nessun supporto respiratorio o uso di ossigeno, nessuna ICH superiore al grado I e nessuna ipossiemia refrattaria. C’erano 145 bambini che hanno sviluppato HRF. Non c’è stato alcun miglioramento nell’esito primario; tuttavia, il rischio di BPD era inferiore nel gruppo iNO rispetto al gruppo di controllo. Non sono state osservate altre differenze negli esiti secondari o di sicurezza.

Uno dei più grandi studi multicentrici eseguiti è stato l’uso profilattico di una bassa dose di iNO in tutti i neonati intubati pretermine <34 settimane di gestazione da parte di Kinsella et al.51 Non è stata osservata alcuna differenza nel tasso di BPD o di morte; tuttavia, i neonati che hanno ricevuto iNO avevano un tasso inferiore di lesioni cerebrali definite come ICH grave, ventricolomegalia o PVL (p=0,03). Gli effetti variavano significativamente in base al peso alla nascita. Le lesioni cerebrali erano significativamente più basse nel gruppo trattato con iNO con peso alla nascita da 750 a 999 grammi (p=0,006), mentre la BPD era più bassa nel gruppo trattato con iNO con peso alla nascita 1000-1250 g (p=0,001). Il potenziale meccanismo attraverso il quale iNO potrebbe fornire una neuroprotezione non è noto.

Il primo studio all’interno della categoria “prevenzione della BPD” è stato lo studio sull’ossido nitrico (per prevenire) la malattia polmonare cronica (NO CLD). Ballard et al.52 hanno scoperto che la terapia iNO migliorava la sopravvivenza senza BPD a 36 settimane di gestazione (43,9% con iNO contro 36,8% nel controllo, p=0,042). Questo studio aveva una strategia molto diversa che si concentrava sulla prevenzione della BPD utilizzando una dose iniziale di 20 ppm, ritardando l’inizio del trattamento fino a 7-21 giorni dopo la nascita e continuando il trattamento per un minimo di 24 giorni. Trattando solo i neonati che necessitano di ventilazione meccanica almeno 7 giorni dopo la nascita, sono stati presi di mira i neonati con malattia polmonare in via di sviluppo che erano ad altissimo rischio di BPD.58 Le analisi post hoc hanno indicato che l’iNO ha avuto il massimo beneficio nei neonati che hanno iniziato il trattamento da 7 a 14 giorni dopo la nascita, senza alcun beneficio apprezzabile per i neonati che hanno iniziato più tardi del 14° giorno postnatale. Inoltre, l’effetto dell’iNO sembrava differire in base alla razza (p=0,05 per l’interazione).

Lo studio EUNO era un grande RCT multicentrico eseguito in 36 NICU in 9 paesi dell’Unione Europea, progettato per verificare se l’iNO profilattico a basso dosaggio somministrato per un minimo di 7 giorni e fino a 21 giorni migliorava la sopravvivenza senza BPD nei neonati che richiedevano surfattante o CPAP con una FiO2 di almeno il 30%.53 La popolazione target di questo studio differisce dagli studi precedenti in quanto i neonati con grave malattia polmonare con FiO2 all’ingresso superiore a 0,50 sono stati specificamente esclusi. Questo disegno è stato scelto sulla base dell’analisi post hoc dello studio Schreiber, che ha rilevato una riduzione della morte o della BPD nella coorte con OI<6,94. Lo studio ha arruolato 800 neonati e non ha riscontrato differenze significative nella sopravvivenza senza BPD tra quelli trattati con iNO e i controlli (65% contro 66%, p=0,73). Gli autori hanno concluso che una bassa dose di iNO iniziata entro 24 ore dalla nascita e continuata per una mediana di 3 settimane non migliora la sopravvivenza senza BPD.

Uno studio multicentrico sponsorizzato dall’industria, lo studio NEWNO, è stato progettato e condotto con l’obiettivo di replicare o migliorare i risultati dello studio Ballard.46 L’ingresso nello studio è stato modificato da 5 a 14 giorni invece di 7-21 giorni, data l’analisi post-hoc dello studio Ballard. Come nello studio Ballard, la dose iniziale di iNO è stata di 20 ppm per 72-96 ore e l’iNO è stato ridotto a una dose di 5 ppm per un totale di 24 giorni. Lo studio ha arruolato 451 neonati pretermine e ha concluso che iNO non ha migliorato la sopravvivenza senza BPD rispetto al placebo (35% contro 32%, p=0,43). Non ci sono state differenze significative in nessuna delle misure di risultato secondarie o negli eventi avversi. Le ragioni dell’incoerenza nei risultati tra gli studi Ballard e NEWNO non sono chiare. I risultati dello studio non sono ancora stati pubblicati o inclusi in meta-analisi.

Sono state pubblicate diverse meta-analisi di studi iNO, tutte con conclusioni simili. La più recente revisione Cochrane di Finer e Barrington del 2010 si è basata sulla revisione di 14 RCT, raggruppati in 3 categorie in base ai criteri di ingresso utilizzati come precedentemente descritto.54 Nessun importante beneficio clinico è stato visto in nessuno dei sottogruppi (Figura 5). L’uso di salvataggio per i neonati pretermine criticamente malati non era efficace ed era associato a un aumento non significativo del 20% di ICH grave. L’uso precoce di routine non ha migliorato il danno cerebrale o la sopravvivenza senza BPD. L’uso successivo di INO non ha dimostrato un beneficio significativo in questa analisi basata su dati riassuntivi, ma la revisione ha suggerito la necessità di ulteriori studi. Lo studio Ballard ha arruolato un’alta percentuale di nascite multiple e ha randomizzato i multipli come cluster. La tecnica statistica, l’output multiplo, usata per trattare la possibile correlazione dei risultati tra fratelli e sorelle da nascite multiple, non poteva essere riprodotta usando i dati disponibili e quindi la meta-analisi differisce dalla pubblicazione originale.

Meta-analisi dell’effetto di iNO sulla morte o BPD a 36 settimane di età post-mestruale (adattato da Inhaled nitric oxide for respiratory failure in preterm infants. Cochrane Review Update, Neonatology 2012;102:251-3.)54

Per determinare ulteriormente se c’erano sottogruppi che beneficiavano della terapia iNO è stata eseguita una meta-analisi dei dati del singolo paziente (IPD).59 Questa analisi ha comportato la raccolta centrale dei dati di ogni paziente arruolato in uno studio. Il vantaggio è che si ottiene l’uniformità nella definizione delle caratteristiche dei pazienti e degli esiti. L’obiettivo specifico era quello di determinare se gli effetti dell’iNO differivano a seconda del paziente o dei fattori legati all’intervento come l’età gestazionale, il peso alla nascita, la razza, l’uso di steroidi prenatali, l’età al momento della randomizzazione, la gravità della malattia, la modalità di ventilazione, la dose e la durata dell’iNO. L’IPD ha analizzato i dati di 3298 neonati arruolati in 12 dei 14 studi effettuati. La conclusione è stata che non c’era alcun effetto statisticamente significativo di iNO sulla morte o sulla BPD o su eventi neurologici gravi su neuroimaging. Inoltre, non c’erano differenze nell’effetto dell’iNO secondo le caratteristiche del livello del paziente; tuttavia, negli studi che utilizzavano una dose iniziale di iNO ≥5 ppm c’era evidenza di beneficio (interazione p=0,02). Quest’ultimo risultato si basava sul beneficio visto nello studio Ballard, che aveva anche altre differenze nel disegno dello studio. I risultati della meta-analisi IPD dei dati degli studi internazionali non hanno supportato una raccomandazione per l’uso di routine di iNO per i neonati pretermine con insufficienza respiratoria.

Uso di iNO nei neonati con PPROM, oligoidramnios e ipoplasia polmonare I neonati con una storia di rottura prematura delle membrane (PPROM) e successiva oligoidramnios sono a rischio significativo di ipoplasia polmonare letale. In uno studio più vecchio, i neonati con PPROM prima delle 25 settimane di gestazione con grave oligoidramnios per più di 14 giorni avevano un tasso di mortalità previsto superiore al 90%.60 L’ipoplasia polmonare è spesso accompagnata da una significativa ipertensione polmonare e diversi casi riportati hanno suggerito una migliore ossigenazione con iNO.61,62 Sono stati identificati i neonati con PPROM, oligoidramnios e sospetta ipoplasia polmonare arruolati nello studio NICHD Preemie iNO ed è stato analizzato l’effetto di iNO su questo sottogruppo di neonati.63 Dodici dei 449 neonati avevano sospetta ipoplasia polmonare associata a PPROM e oligoidramnios. Sei sono stati esposti a iNO e 6 erano di controllo. Il gruppo trattato con iNO ha avuto un aumento medio della PaO2 di 39 ± 50 mm Hg contro una diminuzione media di 11± 15 mm Hg nel gruppo di controllo. La mortalità è stata del 33% rispetto al 67%, la BPD del 40% rispetto al 100% e la ICH o PVL grave del 20% rispetto al 50% nei gruppi iNO e controllo, rispettivamente. Nessuno di questi cambiamenti ha raggiunto la significatività statistica a causa delle piccole dimensioni del campione. Tuttavia, la revisione del numero limitato di casi di questo grande studio multicentrico suggerisce che l’uso di iNO in questa specifica popolazione di pazienti può diminuire il tasso di BPD e di morte senza aumentare l’ICH grave e il PVL. L’ipertensione polmonare vista nei neonati pretermine con PPROM, oligoidramnios e ipoplasia polmonare ha una fisiopatologia simile a quella vista nei neonati a termine. Almeno altri due studi recenti su questa popolazione di pazienti riportano un miglioramento della sopravvivenza con il trattamento con iNO.64,65 Purtroppo, uno studio controllato randomizzato non è ritenuto fattibile a causa della bassa frequenza di questa condizione e del numero di centri necessari per eseguire un tale studio. La seconda ragione, e forse la più importante, è la mancanza di equipoise.66

Esiti medici, respiratori e di sviluppo neurologico a lungo termine Esiste una significativa letteratura che descrive gli esiti medici e di sviluppo neurologico a lungo termine dei neonati arruolati negli 8 RCT descritti in precedenza.67-75 Solo lo studio francese/belga e il recente studio NEWNO non hanno pubblicazioni che riportino gli esiti dopo la dimissione dall’ospedale. L’unico studio che ha riportato un miglioramento dei risultati del neurosviluppo nel gruppo trattato con iNO è stato lo studio con un solo centro.67 Mestan et al. hanno trovato risultati anomali del neurosviluppo nel 24% dei neonati trattati con iNO a due anni di età corretta rispetto al 46% dei neonati di controllo (p=0,01). Questo effetto persisteva dopo l’aggiustamento per il peso alla nascita, il sesso, la malattia polmonare cronica e la grave ICH o PVL. A 5,7 anni di età i neonati trattati con iNO hanno continuato ad avere esiti migliori con meno morbosità croniche o dipendenza tecnologica (p=0,05) e meno disabilità funzionale (p=0,05).68 Solo uno studio ha riportato esiti respiratori migliori nei sopravvissuti trattati con iNO. Nello studio NO-CLD i neonati trattati con iNO hanno ricevuto significativamente meno broncodilatatori, steroidi per via inalatoria, steroidi sistemici, diuretici e ossigeno supplementare dopo la dimissione.74 Tuttavia, la coorte trattata con iNO non ha avuto alcuna riduzione delle ospedalizzazioni e il tasso di compromissione del neurosviluppo a 2 anni di età non era inferiore rispetto al gruppo placebo.73 Il resto delle pubblicazioni che descrivono gli esiti medici, respiratori e del neurosviluppo nei sopravvissuti trattati con iNO non attribuiscono alcun impatto avverso o benefico.

Conferenza di sviluppo del consenso dell’INNIH e Comitato per il feto e il neonato Con l’obiettivo di fornire agli operatori sanitari, alle famiglie e al pubblico una valutazione dei dati accumulati sui benefici e sui rischi dell’iNO nei neonati prematuri, l’Eunice Kennedy Shriver NICHD, il National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) e l’Office of Medical Applications of Research (OMAR) dei National Institutes of Health hanno convocato una conferenza di sviluppo del consenso che si è svolta nell’arco di due giorni nel 2010. Il gruppo indipendente ha redatto un rapporto dopo le presentazioni dei ricercatori, l’esame di una nuova revisione sistematica della letteratura e le domande e le dichiarazioni dei partecipanti alla conferenza.76 Il gruppo ha dichiarato che, sebbene esista una plausibilità biologica e i risultati nei neonati a termine siano stati positivi, le prove combinate dei 14 studi randomizzati controllati nei neonati prematuri di ≤34 settimane di gestazione hanno mostrato effetti equivoci sugli esiti polmonari, sulla sopravvivenza e sugli esiti del neurosviluppo. Hanno concluso che le prove disponibili non hanno supportato regimi di salvataggio precoce, precoce o successivo, tuttavia, hanno riconosciuto che ci sono “rare situazioni cliniche, tra cui l’ipertensione polmonare o l’ipoplasia, che sono state studiate in modo inadeguato in cui iNO può avere benefici”. Hanno raccomandato che la ricerca futura dovrebbe cercare di capire il divario tra la ricerca di base e gli studi clinici. Inoltre, hanno avvertito che le analisi di sottogruppo e post hoc che mostrano potenziali benefici in sottogruppi servono a generare ipotesi per la ricerca futura, ma sono inclini a risultati falsi positivi.

Le dichiarazioni della Canadian Pediatric Society Fetus and Newborn Committee e dell’American Academy of Pediatrics Committee on Fetus and Newborn sono state pubblicate rispettivamente nel 2012 e 2014.62,77 La dichiarazione canadese rispecchiava il rapporto di consenso NIH affermando che l’iNO non sembra essere efficace come trattamento di salvataggio o di routine; tuttavia, può essere utile per un piccolo numero di neonati gravemente malati come quelli con insufficienza respiratoria associata a oligoidramnios.62 Sorprendentemente, la dichiarazione dell’AAP è andata oltre e non ha riconosciuto alcuna indicazione per l’uso dell’iNO nei neonati pretermine.77

Uso dell’iNO nell’era recente Nonostante le raccomandazioni poco incoraggianti del Consensus statement e del Committee on Fetus and Newborn, l’uso dell’iNO per i neonati prematuri è diventato più prevalente in molti ambienti pratici. Un’analisi dell’uso off-label dell’iNO nei neonati prematuri di 23-29 settimane di gestazione utilizzando il Pediatrix Medical Group Clinical Data Warehouse per il periodo 2009-2013 ha mostrato un aumento relativo del 23%, dal 5,03% al 6,19% (p=.003).78 I tassi di utilizzo dell’iNO erano inversamente proporzionali all’età gestazionale; l’iNO è stato utilizzato nel 13,9% dei neonati di 23-24 settimane rispetto allo 0,6% dei neonati nati a 33 settimane. Il motivo dell’uso non è stato raccolto. Gli autori hanno stimato che questo uso negli ospedali Pediatrix è costato ai pagatori 19,6 milioni di dollari nel 2013. Per rispondere a una domanda correlata riguardante l’uso dell’iNO per la prevenzione della BPD in seguito alla Consensus Development Conference, Truog et al. hanno studiato l’uso dell’iNO quando viene iniziato a ≥7 giorni di età in 13 centri NRN confrontando l’uso del 2011 con quello del 2008-2010. L’uso complessivo è diminuito dal 4,6% all’1,6% (p<0,001).79 Dodici dei 13 centri hanno dimostrato una riduzione significativa, spesso eliminando l’uso di iNO in questa popolazione, e c’è stata anche una riduzione complessiva della variabilità tra i centri. Questo risultato è in contrasto con la maggior parte degli altri rapporti in cui l’uso è in aumento. Utilizzando l’analisi di propensione, l’uso di iNO a ≥ 7 giorni di età nei neonati <29 settimane non è stato associato a un miglioramento della morte o della BPD grave, in linea con i risultati delle meta-analisi. Un’altra analisi dell’uso dell’iNO è stata eseguita utilizzando il California Perinatal Quality Care Collaborative.80 Gli autori hanno esaminato l’uso dell’iNO nei neonati pretermine da 22 a <34 settimane di gestazione nel periodo 2005-2013. Complessivamente, il 2,6% è stato esposto all’iNO; tuttavia, l’esposizione è stata maggiore nella coorte di età gestazionale più bassa e nei centri regionali rispetto alle unità di terapia intensiva neonatale comunitarie. Nella coorte a 22-24+6/7 settimane di gestazione curata nei centri regionali, il tasso di esposizione mediano era del 10,63% con un intervallo interquartile ospedaliero dal 3,8% al 22,6%. La ragione per l’uso prevalente di iNO off-label nonostante qualsiasi chiara evidenza di miglioramento della sopravvivenza non è chiara. Diversi autori hanno ipotizzato che l’aumento della saturazione di ossigeno in seguito all’esposizione all’iNO porta i neonatologi ad attribuire la sopravvivenza a questa risposta fisiologica.66,78 Finer ed Evans suggeriscono che le linee guida basate sull’evidenza per l’uso dell’iNO nei neonati pretermine dovrebbero essere sviluppate dalle unità.66 Le linee guida dovrebbero lasciare spazio al giudizio individuale; tuttavia, dovrebbero anche riconoscere i dati accumulati che hanno mostrato il rischio più alto e l’efficacia più bassa nei neonati prematuri <1000 grammi. Un recente commento di Kinsella et al. si concentra sul trattamento dell’ipertensione polmonare grave nei neonati prematuri.81 Essi sottolineano che il ruolo dell’iNO nella gestione acuta della HRF grave con ipertensione polmonare associata non è stato completamente affrontato e riconoscono anche che un RCT non è fattibile per le ragioni precedentemente discusse. Essi propongono un registro prospettico di neonati con grave ipertensione polmonare che sono trattati con iNO, altri vasodilatatori e quelli non trattati per definire ulteriormente il ruolo dell’iNO in questa sottopopolazione.