DISCUSSIONE

In questa coorte omogenea di pazienti con un follow-up esteso di un singolo centro abbiamo studiato il decorso clinico della cirrosi e l’abbiamo analizzato secondo l’eziologia. L’eziologia più comune in questa regione meridionale della Grecia era l’epatite C, in linea con le precedenti pubblicazioni dell’isola e del continente. Nella nostra coorte l’alcol era la seconda causa più comune di cirrosi e questa causa ha mostrato una tendenza crescente negli ultimi anni.

I pazienti con epatite C erano, in media, più anziani, seguiti dal gruppo NASH/criptogenetica, con i cirrotici HBV che tendevano ad essere diagnosticati ad un’età più giovane in questo studio. L’età più avanzata nella coorte HCV potrebbe essere prevista in quanto l’infezione da HCV è asintomatica nella maggior parte dei pazienti con una progressione lenta nel corso di decenni, fino a quando si stabilisce la cirrosi. L’abuso di alcol nei pazienti con infezione da HCV è un fattore prognostico negativo ben riconosciuto e spiega l’età media più giovane di questo gruppo rispetto al gruppo HCV. Anche nei cirrotici HBV più giovani, tuttavia, l’abuso di alcol ha abbassato significativamente l’età della diagnosi di cirrosi. Nel nostro studio, l’età sembrava influenzare la sopravvivenza dopo lo scompenso, mentre le comorbidità come le malattie cardiovascolari o il diabete avevano un effetto significativo in quelli con cirrosi legata alla NASH.

La NASH è una causa sempre più riconosciuta di cirrosi, delineando una percentuale significativa di casi criptogenetici. Anche se l’epidemia di obesità negli adulti non è ancora evidente in Grecia, la maggior parte dei cirrotici NASH sono stati identificati di recente e molti di questi casi sono stati collegati al diabete mellito. Il loro numero relativamente piccolo nel nostro studio è ovviamente dovuto al periodo solitamente lungo fino allo sviluppo della cirrosi. Questo quadro dovrebbe cambiare nel prossimo decennio. Nel nostro dipartimento, in un’indagine su 2000 biopsie epatiche, NAFLD/NASH comprendeva il 22,5% delle biopsie tra gli anni 2003-2006, rispetto al 5% tra gli anni 1990-1995.

La maggior parte dei pazienti è stata diagnosticata con cirrosi compensata, ma un numero considerevole ha avuto uno scompenso durante il follow-up. I pazienti che presentavano una cirrosi compensata avevano una sopravvivenza significativamente migliore di quelli che presentavano una cirrosi scompensata. Un recente e interessante studio del Regno Unito ha dimostrato che la sopravvivenza della cirrosi è significativamente più alta nei pazienti diagnosticati e seguiti in un ambiente ambulatoriale rispetto a quelli con prima diagnosi in occasione di un ricovero in ospedale. In questo studio l’eziologia influenzava la prognosi nei pazienti giovani in misura maggiore che in quelli più anziani.

Nella nostra coorte, quelli con eziologia HCV sono rimasti compensati in media per un periodo di tempo più lungo, con gli alcolisti che avevano il più alto rischio di scompenso. Questi dati sono simili a quelli di altri studi su pazienti cirrotici greci (come riportato da Giannousis et al) e a quelli di una coorte di 4537 cirrotici di una banca dati di medicina generale nel Regno Unito. In quest’ultimo studio, l’eziologia alcolica aveva un tasso di scompenso più alto rispetto alle altre durante il primo anno dopo la diagnosi; tuttavia questa differenza non era evidente dopo il primo anno.

L’ascite era il tipo più comune di presentazione nella cirrosi scompensata mentre i pazienti con presentazioni multiple (cioè, combinazione di ascite, emorragia variceale ed encefalopatia) avevano la prognosi peggiore. In uno studio sull’insufficienza epatica acuta e cronica (ACLF) di Moreau et al, l’ascite era un fattore di rischio per lo sviluppo di ACLF perché è un predittore indipendente di insufficienza renale in seguito a infezioni batteriche. Benvegnù et al hanno riferito (utilizzando un’ampia coorte di pazienti con cirrosi virale, principalmente HCV correlata) che la complicazione più frequente era l’HCC, seguita dall’ascite, che è anche l’esperienza pubblicata da Sangiovanni et al, in un elegante studio di storia naturale di 214 pazienti HCV. Un recente lavoro ha dimostrato che l’incidenza dell’HCC era significativamente più alta tra i pazienti HCV con varici rispetto a quelli senza.

Nel presente studio, gli alcolisti avevano significativamente più episodi di sanguinamento da varici. Inaspettatamente, i pazienti che hanno avuto uno scompenso con emorragia varice hanno mostrato una migliore sopravvivenza rispetto ad altre presentazioni di scompenso. Questo può essere attribuito al gran numero di alcolisti in questo gruppo di pazienti scompensati, in cui l’astinenza può aver effettivamente influenzato la prognosi. Inoltre, l’approccio stabilito nell’emorragia varice che include una combinazione di terapia farmacologica e endoscopica precoce può anche essere responsabile della migliore sopravvivenza visualizzata in questi pazienti. La profilassi primaria e secondaria potrebbe anche spiegare la minore incidenza di emorragia variceale osservata negli ultimi anni rispetto agli episodi osservati nei primi anni dello studio.

La sopravvivenza media della nostra coorte era quasi simile nei cirrotici compensati (10 anni) e leggermente migliore negli scompensati (4.La sopravvivenza leggermente migliore nel nostro gruppo scompensato potrebbe essere dovuta al fatto che il nostro studio è più recente (con miglioramenti documentati nella gestione medica ed endoscopica di questi pazienti), e anche allo sviluppo dei servizi per l’alcol nel nostro reparto e al corso dei pazienti HCV con la sopravvivenza più lunga. Fattovich et al in un precedente studio classico hanno anche riportato una lunga sopravvivenza in una coorte di 384 cirrotici HCV. Bisogna sottolineare che la sopravvivenza nei cirrotici HCV era migliore rispetto ai cirrotici HBV, nonostante il fatto che i cirrotici HCV ricevessero solo un trattamento sintomatico e di supporto, mentre praticamente la stragrande maggioranza dei pazienti HBV riceveva un trattamento antivirale.

I tassi di sopravvivenza più bassi sono stati trovati nel gruppo HBV. Questo potrebbe essere legato alla maggiore incidenza di HCC in questo gruppo e al fatto che più del 90% dei nostri pazienti con HBV avevano un’epatite cronica HBeAg negativa. Infatti, l’incidenza della cirrosi e le sue successive complicazioni sono molto più frequenti nei pazienti HBeAg negativi che in quelli HBeAg positivi, sia in Europa che in Asia. Inoltre, abbiamo incluso pazienti della prima era della terapia antivirale quando il trattamento dell’eziologia dell’HBV non era così efficace come i trattamenti ora disponibili. Questo, insieme allo sviluppo della resistenza alla lamivudina in una percentuale di pazienti con HBV (dati in preparazione) e alla correlazione con l’HCC, ha contribuito all’esito disomogeneo di questi pazienti. Gli scarsi risultati per il gruppo ad eziologia combinata, HBV più alcol, non è una sorpresa, poiché l’alcol può peggiorare il corso naturale dell’epatite virale in qualsiasi momento.

I cirrotici alcolici, nonostante il loro più alto rischio di scompenso, avevano un tasso di sopravvivenza globale relativamente alto e questo può essere spiegato dal fatto che una parte di questi pazienti ha interrotto o ridotto con successo l’assunzione di alcol. Il trenta per cento dell’intera coorte di pazienti con eziologia alcolica è diventato astinente, per lo più frequentando i servizi alcolici dell’ospedale. Simile ai nostri risultati, lo studio di Toshikuni et al ha riportato che la sopravvivenza dei cirrotici HCV era simile a quella dei cirrotici alcolici, con lo stesso rischio di scompenso e mortalità. Uno studio su pazienti danesi ha mostrato che i cirrotici alcolici avevano un’alta prevalenza di complicazioni al momento della diagnosi e queste erano predittori di mortalità a 1 anno. In questa serie l’ascite era anche il tipo più frequente di scompenso, mentre c’era anche un alto rischio di emorragia variceale o encefalopatia. Come nella nostra serie, più di una complicazione era associata a una prognosi peggiore.

Lo sviluppo di HCC è stato osservato soprattutto nella cirrosi HCV e HBV, mentre la NASH aveva l’incidenza minore. Il rischio era più alto nella cirrosi da HBV e più basso in quelle con eziologia alcolica. Allo stesso modo, Fattovich et al hanno riferito che in assenza di infezione da HBV o HCV, l’incidenza di HCC è inferiore nei cirrotici alcolici e questi dati sono stati confermati da uno studio retrospettivo del Giappone. Tuttavia, dati recenti confermano che un forte consumo di alcol aumenta significativamente il rischio di HCC nei cirrotici HBV-correlati.

La sopravvivenza dopo lo sviluppo di HCC era marginalmente legata all’eziologia nel nostro gruppo di pazienti, in linea con i dati di Trevisani et al. Tuttavia, lo sviluppo di HCC era un evento catastrofico nel corso naturale della malattia. La scarsa sopravvivenza del gruppo HCC è stata anche influenzata dal fatto che molti di questi pazienti sono stati inviati da ospedali distrettuali dopo la diagnosi di tumori di grandi dimensioni, non suscettibili di trattamenti radicali (resezione o trapianto). Questo, insieme a un approccio eterogeneo allo screening dell’HCC tra gli ospedali di riferimento, ha ovviamente influenzato sia l’incidenza reale che il risultato. Il trattamento di questi pazienti è stato riportato nello studio randomizzato con octreotide sc o analoghi della somatostatina ad azione prolungata. I pochi pazienti rimanenti sono stati sottoposti a chemioembolizzazione e sono stati riportati altrove (Samonakis et al. presentato). Solo 3 pazienti sono stati trapiantati a causa del recente sviluppo dei servizi di trapianto nel paese, dove ancora oggi c’è un solo centro di trapianto di fegato con un’attività piuttosto limitata.

Le cause di morte in questa coorte di pazienti cirrotici erano per lo più legate a complicazioni della malattia epatica e/o dell’HCC piuttosto che alla presenza di comorbidità. Questo in linea con la maggior parte delle esperienze pubblicate negli studi di storia naturale. Un’eccezione a questo era il gruppo NASH-criptogenetica dove la morte da complicazioni cardiovascolari era frequente (dati non mostrati). È sempre più riconosciuto che le malattie cardiovascolari possono contribuire seriamente alla mortalità della cirrosi, contrariamente a quanto si pensava in precedenza che la cirrosi epatica è protettiva per la malattia coronarica.

Questo studio ha diverse limitazioni. A causa del disegno originale ha un braccio retrospettivo e uno prospettico. Inoltre alcuni pazienti sono stati persi al follow-up dopo una gestione di successo di un episodio acuto, quindi mancano i dati sulla sopravvivenza o la causa della morte per questa popolazione. Non abbiamo potuto fornire un’analisi in relazione al punteggio del modello di malattia epatica allo stadio terminale (MELD) poiché è stato introdotto dopo il 2002. Una recente pubblicazione ha dimostrato che l’eziologia della cirrosi ha un impatto sulla sopravvivenza a 1 anno prevista dal punteggio MELD. I risultati dello studio sono ulteriormente limitati da un lungo periodo di raccolta. I metodi standard di analisi della sopravvivenza, come quelli applicati nel presente studio, sono validi sotto l’ipotesi che le probabilità di morte siano stabili rispetto al tempo assoluto.

In conclusione, in questa coorte di pazienti con un lungo follow up abbiamo trovato che l’eziologia della cirrosi e lo scompenso erano predittori di sopravvivenza alla presentazione. Gli alcolisti avevano il più alto rischio di scompenso e i cirrotici HBV avevano il più alto rischio di sviluppare HCC. In media, i cirrotici HCV avevano il più alto tempo libero da scompenso. Il miglioramento della gestione delle complicazioni della cirrosi, i recenti progressi nel trattamento dell’epatite virale e lo sviluppo di servizi specializzati per la malattia epatica alcolica potrebbero influenzare lo sviluppo delle complicazioni e in definitiva la sopravvivenza del paziente.