Discussione

Il cancro ovarico rimane ancora un problema sostanziale dell’attuale ginecologia oncologica associato a una diagnosi tardiva, una bassa efficacia del trattamento e un’alta mortalità. Nuovi metodi di diagnostica del carcinoma ovarico sono introdotti regolarmente, tuttavia tali azioni non migliorano significativamente il risultato del trattamento. È di grande importanza cercare nuovi fattori che ci permettano di prognosticare i risultati del trattamento e che ci aiutino a selezionare un gruppo di pazienti donne con prognosi sfavorevole che richiedono una terapia più aggressiva.

Nel nostro studio, abbiamo valutato i livelli sierici degli ormoni appartenenti alla famiglia TGF-β, cioè l’inibina A e l’inibina B. Abbiamo trovato che le concentrazioni di inibina A e B non differiscono significativamente a seconda del livello di sviluppo clinico (stadio FIGO) e il tipo di esame istopatologico. I livelli di inibina A non erano correlati al tasso di sopravvivenza a 5 anni. Per quanto ne sappiamo, siamo i primi ad aver valutato i livelli di inibina A in relazione al tasso di sopravvivenza a 5 anni in donne con carcinoma ovarico epiteliale. Ci sono alcuni rapporti in letteratura sul livello di inibina A in pazienti affette da carcinoma ovarico epiteliale. Nel loro studio, Roberts et al. hanno dimostrato concentrazioni plasmatiche elevate di inibina alfa-subunità in pazienti con carcinoma ovarico. Gli autori non hanno trovato alcuna relazione tra l’inibina A e le caratteristiche clinicopatologiche del tumore, il che è in linea con i nostri studi.

Tuttavia, abbiamo dimostrato una correlazione positiva tra l’aumento dei livelli di inibina A e il livello di differenziazione istologica. Nel sottogruppo di pazienti, in cui il tumore era caratterizzato da un basso grado (G1), sono stati notati i più alti livelli di inibina A (8,23 pg/mL per G1 vs. 0,96 pg/mL per G3, p = 0,001).

Knight e Glister hanno dimostrato che l’equilibrio tra inibine e attivine, prodotte dalle cellule granulari, è essenziale nella regolazione di numerosi fattori legati allo sviluppo follicolare, compresa la proliferazione cellulare. Forse, se si verifica uno squilibrio in tale sistema, questo influirebbe su una maggiore proliferazione delle cellule del carcinoma ovarico.

In base ai risultati del nostro studio, abbiamo trovato differenze nei livelli di inibina A tra le donne colpite dal carcinoma ovarico, mentre non c’era alcuna differenza dei livelli di inibina B tra di loro. Forse, questo fenomeno è – in qualche misura – legato al disturbo della proliferazione delle cellule tumorali nelle pazienti con carcinoma ovarico. Riteniamo che debba essere confermato da ulteriori studi che includano anche la valutazione dei livelli di attivina.

I nostri studi sono lavori pionieristici sul ruolo dell’inibina A nel carcinoma ovarico epiteliale. Per la prima volta, abbiamo avuto la sfortuna di confermare l’utilità della valutazione di routine dei livelli di inibina A nella previsione delle caratteristiche clinicopatologiche nelle pazienti affette da carcinoma ovarico epiteliale.

Abbiamo anche studiato i livelli di inibina B, un altro ormone appartenente alla famiglia TGF-β. I livelli di inibina B non hanno rivelato differenze statisticamente significative a seconda del grado di sviluppo clinico, del livello di malignità istologica e del tipo istologico di cancro. Tuttavia, utilizzando le ROC (Receiver Operating Curve), abbiamo trovato una correlazione tra il livello di inibina B nel plasma preoperatorio e il tempo di sopravvivenza a 5 anni. Effettuando un’analisi del tempo di sopravvivenza con l’aiuto delle curve di Kaplan-Meier, abbiamo osservato un tempo significativamente più breve alla morte nel gruppo di pazienti con livelli di inibina B superiori a 20 pg/mL.

A nostra conoscenza siamo stati i primi ad aver analizzato un’associazione tra i livelli di inibina B e il tempo di sopravvivenza dei pazienti. Nella letteratura disponibile, non abbiamo trovato rapporti sull’effetto dell’inibina B sul tempo di sopravvivenza delle pazienti con carcinoma ovarico. Pensiamo che l’aumento del livello di inibina B possa essere presumibilmente dovuto al blocco della via di trasduzione del segnale dell’attivina. Alcuni autori suggeriscono che la via di segnale dell’attivina esercita un effetto inibitorio sulla crescita tumorale, abbastanza simile all’azione del TGF-β nelle cellule epiteliali normali. L’indebolimento dell’attività dell’attivina può portare alla perdita della capacità inibitoria dell’enzima indotta sulla crescita, e alla sovrapproduzione di inibina B. Una ridotta espressione di β-glicani può essere un possibile meccanismo intermedio coinvolto in questo processo, tuttavia le interazioni che prendono parte tra i rispettivi agenti della famiglia TGF-β sono insolitamente complesse. Sia l’inibina A che l’inibina B legano il β-glicano esclusivamente al sito di legame situato nella regione prossimale della membrana cellulare, . È stato rivelato che i siti di legame sono comuni per le inibine e altri componenti della famiglia TGF-β, tuttavia essi stessi differiscono l’uno dall’altro per quanto riguarda i residui aminoacidici specifici caratteristici dei rispettivi fattori. Sembra essere probabile che l’inibina A e l’inibina B presentino una diversa affinità per il β-glicano. Inhibin A si lega con una maggiore affinità per il β-glicano e il recettore di tipo II in contrasto con inhibin B. Tuttavia, l’inibina B è caratterizzata da una maggiore capacità di antagonizzare il rilascio di FSH dall’ipofisi, il che è indicativo di un possibile legame dell’inibina B al recettore dell’attivina di tipo II attraverso un altro percorso.

Postuliamo che l’arresto della crescita mediato dall’attivina accompagnato da un conseguente aumento delle concentrazioni di inibina possa costituire una fase importante nella carcinogenesi del carcinoma ovarico.

L’inibina A, appartenente alla famiglia TGF, ha un impatto sulla via di segnale NF-κB (Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells). NF-κB è un complesso proteico che agisce come fattore di trascrizione. L’attivazione della via di segnale NF-κB si verifica nei tumori del carcinoma ovarico di origine epiteliale. L’inizio di questo processo può essere dovuto non solo ad una mutazione ma anche alla presenza di induttori del processo infiammatorio nel microambiente tumorale. Come risultato dell’attivazione della via NF-κB, si attivano i geni bersaglio responsabili di una maggiore proliferazione, infiltrazione, metastatizzazione e angiogenesi. I suddetti processi determinano un fenotipo aggressivo del tumore,

I componenti della superfamiglia TGF-β esercitano spesso un’azione sinergica con FSH, quindi è fondamentale considerare il fatto che un certo numero di vie di trasduzione del segnale possono essere attivate contemporaneamente. È stato scoperto che l’attivina, attraverso i recettori Smad2/3, attiva la via PI3 Akt, esistente nei carcinomi ovarici epiteliali, e influenza la sovraespressione dei geni antiapoptotici, . Sono state dimostrate complicate interazioni tra inibina, attivina, estrogeni e la via di segnale NF-κB. È comunemente noto che i fattori della famiglia TGF-β e gli estrogeni giocano un ruolo fondamentale nelle funzioni ovariche, tuttavia il ruolo di NF-κB rimane ancora oscuro, , . D’altra parte, è probabile che inibina, attivina, estrogeni e NF-κB giochino un ruolo nella patogenesi del carcinoma ovarico. I meccanismi alla base di questo processo comprendono la compromissione della proliferazione e dell’apoptosi. Ciascuna delle vie di trasduzione del segnale sopra descritte contiene fattori reciproci. Quindi, le loro interazioni incrociate sono possibili.

Il cancro ovarico epiteliale rimane una delle malattie più aggressive, in particolare nelle donne di alto livello socioeconomico che vivono nei paesi industrializzati. Negli ultimi anni, insieme ad un intenso sviluppo della biologia molecolare, sono stati pubblicati numerosi studi sul meccanismo della carcinogenesi ovarica, . Nonostante ciò, la malattia viene spesso diagnosticata dopo che le cellule tumorali si sono diffuse nella cavità peritoneale, nelle ultime fasi dello sviluppo clinico, e la percentuale di pazienti trattate con successo è rimasta quasi ad un livello invariato per diversi decenni. Il cancro ovarico epiteliale è una malattia aggressiva per la quale esistono pochi biomarcatori e terapie efficaci.

L’importanza dell’inibina A e dell’inibina B nel cancro ovarico epiteliale è rilevante. L’alterazione del percorso inibina/attivina può contribuire allo sviluppo del cancro ovarico epiteliale a causa dell’alterazione del crosstalk tra le cellule granulosa ed epiteliali. Nei loro recenti studi Tournier at al. hanno identificato una singola mutazione de novo (c.1157A>G/p.Asn386Ser) all’interno del gene INHBA che codifica la subunità βA delle inibine/attivine, che svolgono un ruolo chiave nello sviluppo ovarico. Inoltre, in una coorte di 62 casi, hanno rilevato un’ulteriore mutazione germinale non segnalata del gene INHBA (c.839G>A/p.Gly280Glu). Gli autori forniscono argomenti che indicano che le mutazioni germinali dell’inibina contribuiscono al determinismo genetico dei tumori ovarici epiteliali alterando la produzione di inibina/attivina. I risultati ottenuti dagli autori suggeriscono fortemente che le mutazioni di inibina contribuiscono al determinismo genetico dei tumori ovarici epiteliali. L’impatto della mutazione INHBA sulla produzione di inibina/attivina e il ruolo del percorso dell’inibina nelle ovaie e nella carcinogenesi ovarica è di grande interesse. In conclusione, sulla base dei nostri studi, abbiamo osservato un tasso di sopravvivenza a 5 anni più breve nel gruppo di pazienti con livelli di inibina B superiori al limite superiore normale. Forse, la valutazione dell’inibina B nella pratica clinica potrebbe aiutare a trovare un gruppo di pazienti con cancro ovarico epiteliale, in cui la prognosi è abbastanza brutta da utilizzare metodi di trattamento più aggressivi. Questa supposizione richiede ulteriori studi, compresi quelli sulla possibilità di bloccare le vie di attivazione dell’inibina B nella terapia del carcinoma ovarico. Si dovrebbe anche prestare attenzione al fatto che nel gruppo di pazienti studiato solo il livello di sviluppo clinico, secondo la FIGO, era un predittore indipendente del tasso di sopravvivenza a 5 anni basato su un’analisi multivariabile, il che evidenzia un ruolo essenziale della corretta esecuzione della stadiazione chirurgica.

Speriamo che gli studi da noi condotti portino allo sviluppo di ulteriori test diagnostici che consentano una previsione più accurata dei risultati del trattamento del cancro.